Палоносетрон — противорвотный препарат¶

Палоносетрон — синтетическое лекарственное средство класса антагонистов серотониновых рецепторов подтипа 5-HT₃, применяемое главным образом для профилактики и купирования тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химиотерапией и лучевой терапией. Относится к группе «сетронов» — производных индазола, структурно близких к ондансетрону и гранисетрону. Выпускается в форме раствора для внутривенного введения и капсул для приёма внутрь; в клинической практике чаще используется инъекционная форма.

¶История и разработка

Палоносетрон был синтезирован в 1990-х годах в ходе поиска более эффективных и длительно действующих антагонистов 5-HT₃-рецепторов. Препарат разработан компанией Helsinn Healthcare, специализирующейся на средствах сопровождения противоопухолевой терапии. Одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) получено в 2003 году; в Европейском союзе регистрация состоялась в 2005 году. В Российской Федерации препарат зарегистрирован и применяется в онкологических стационарах.

¶Механизм действия

Тошнота и рвота при химиотерапии во многом обусловлены высвобождением серотонина из энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки кишечника, повреждённых цитостатиками. Серотонин связывается с 5-HT₃-рецепторами, расположенными на окончаниях афферентных волокон блуждающего нерва и в области триггерной зоны рвотного центра, запуская рвотный рефлекс.

Палоносетрон конкурентно блокирует эти рецепторы, препятствуя передаче сигнала. Ключевая особенность молекулы — высокая аффинность связывания с рецептором и длительный период полужизни, что обеспечивает стойкий эффект на протяжении нескольких суток после однократного введения. По силе и продолжительности действия палоносетрон превосходит ондансетрон.

¶Показания к применению

Основные показания:

• профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты при умеренно и высокоэметогенной химиотерапии (в том числе препаратами платины, антрациклинами);
• профилактика тошноты и рвоты при лучевой терапии;
• профилактика послеоперационной тошноты и рвоты (в ряде стран).

При отсроченной тошноте, возникающей через 24 часа и позже после введения цитостатика, преимущество палоносетрона перед препаратами первого поколения особенно заметно.

¶Режим дозирования

Введение обычно проводится за 30 минут до начала химиотерапии. При внутривенном способе препарат вводят струйно в течение 30 секунд. Дозу корректируют при выраженной печёночной недостаточности.

¶Фармакокинетика

После внутривенного введения максимальная концентрация достигается быстро. Связывание с белками плазмы составляет около 62 %. Метаболизм происходит в печени с участием изоферментов цитохрома P450 (в основном CYP2D6 и CYP3A4). Период полувыведения у здоровых добровольцев составляет порядка 40 часов, что значительно превышает аналогичный показатель ондансетрона (около 3–6 часов). Выводится преимущественно почками в виде метаболитов.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции:

• головная боль;
• запор или диарея;
• слабость, утомляемость;
• головокружение;
• повышение активности печёночных ферментов (транзиторное).

Редко отмечаются удлинение интервала QT на электрокардиограмме, аллергические реакции. Как и другие антагонисты 5-HT₃-рецепторов, палоносетрон способен замедлять моторику желудочно-кишечного тракта.

Противопоказания включают повышенную чувствительность к компонентам препарата. С осторожностью применяют при нарушениях ритма сердца, удлинении QT, электролитных нарушениях, тяжёлой печёночной недостаточности, а также при беременности и в период грудного вскармливания, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

¶Место в терапии

Палоносетрон входит в состав стандартных противорвотных схем вместе с антагонистом NK₁-рецепторов (например, апрепитантом) и кортикостероидом (дексаметазоном). Такая трёхкомпонентная комбинация считается наиболее эффективной при высокоэметогенной химиотерапии. Однократное введение препарата упрощает режим профилактики по сравнению с многократными приёмами ондансетрона.

¶Сравнение с другими препаратами группы

Более длительное действие палоносетрона снижает нагрузку на пациента и медицинский персонал, однако стоимость курса выше, чем у препаратов первого поколения.

¶Лекарственные взаимодействия

Палоносетрон метаболизируется изоферментами цитохрома P450, поэтому возможны взаимодействия с индукторами и ингибиторами этих ферментов (рифампицин, кетоконазол и другие). Совместное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT, требует контроля электрокардиограммы. Данных о серьёзных взаимодействиях с цитостатиками не получено.

¶Правовой статус

В большинстве стран палоносетрон отпускается по рецепту врача. В Российской Федерации препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, что обеспечивает его доступность в рамках государственных программ лекарственного обеспечения онкологических пациентов.