Ондансетрон как противорвотный препарат¶

Ондансетрон — синтетическое лекарственное средство из группы селективных антагонистов серотониновых рецепторов подтипа 5-HT₃. Применяется главным образом для профилактики и купирования тошноты и рвоты различного происхождения: после операций, при лучевой и химиотерапии, а также при ряде других состояний. Выпускается в формах для перорального приёма, внутривенного и внутримышечного введения. Входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶История создания

До 1980-х годов арсенал противорвотных средств ограничивался в основном антагонистами дофаминовых рецепторов (метоклопрамид, домперидон) и антигистаминными препаратами. Они давали умеренный эффект и часто вызывали побочные реакции со стороны центральной нервной системы.

В 1980-х годах в исследованиях было установлено, что серотонин играет ключевую роль в запуске рвотного рефлекса, особенно при воздействии цитостатиков и ионизирующего излучения. Это привело к целенаправленному поиску блокаторов серотониновых рецепторов подтипа 5-HT₃. Ондансетрон был синтезирован в 1984 году в лабораториях британской компании Glaxo, а в клиническую практику вошёл в конце 1980-х — начале 1990-х годов. Его появление существенно изменило подход к сопроводительной терапии онкологических пациентов.

¶Механизм действия

Рвотный рефлекс запускается при стимуляции серотониновых рецепторов 5-HT₃, расположенных:

• на окончаниях афферентных волокон блуждающего нерва в желудочно-кишечном тракте;
• в триггерной зоне хеморецепторов в области дна четвёртого желудочка головного мозга.

При повреждении энтерохромаффинных клеток слизистой (например, цитостатиками или радиацией) высвобождается серотонин, который активирует эти рецепторы и передаёт сигнал в рвотный центр. Ондансетрон блокирует 5-HT₃-рецепторы как на периферии, так и в центральной нервной системе, прерывая передачу сигнала. Это объясняет его высокую эффективность именно при тошноте, вызванной химио- и лучевой терапией.

Препарат не является антагонистом дофаминовых рецепторов, что снижает риск экстрапирамидных нарушений, характерных для метоклопрамида.

¶Показания к применению

Основные показания:

• профилактика и лечение тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химиотерапией и лучевой терапией;
• профилактика и лечение послеоперационной тошноты и рвоты;
• профилактика тошноты и рвоты при введении некоторых анестетиков и анальгетиков.

Применяется у взрослых и детей (с определённого возраста и при соответствующих формах выпуска). Дозировка зависит от выраженности эметогенного фактора, массы тела и способа введения.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь ондансетрон хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет около 60 %, максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1,5–2 часа. Связывание с белками плазмы — около 70–76 %. Метаболизируется в печени с участием ферментов системы цитохрома P450 (в частности, CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2). Период полувыведения у взрослых составляет примерно 3–6 часов, у пожилых людей и при нарушениях функции печени он может удлиняться. Выводится преимущественно с мочой в виде метаболитов.

¶Формы выпуска и способы введения

Выбор формы определяется состоянием пациента и клинической ситуацией.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции:

• головная боль;
• запор или диарея;
• ощущение жара или приливов;
• повышение активности печёночных ферментов (транзиторное);
• сонливость, иногда головокружение.

Реже наблюдаются реакции гиперчувствительности, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, нарушения ритма. При быстром внутривенном введении возможно появление кожных реакций.

Противопоказания включают повышенную чувствительность к компонентам препарата, а также сопутствующий приём апоморфина (из-за риска выраженной гипотензии). С осторожностью применяют при удлинении интервала QT, электролитных нарушениях, тяжёлых заболеваниях печени и у беременных — по строгим показаниям.

¶Взаимодействия

Ондансетрон метаболизируется ферментами цитохрома P450, поэтому возможны взаимодействия с препаратами, влияющими на эти ферменты. Совместное применение с другими серотонинергическими средствами повышает риск серотонинового синдрома. Сочетание с апоморфином противопоказано. При одновременном использовании с препаратами, удлиняющими интервал QT, требуется контроль ЭКГ.

¶Значение в медицине

Появление ондансетрона и других антагонистов 5-HT₃-рецепторов стало значительным шагом в сопроводительной терапии онкологических больных. До их внедрения тошнота и рвота часто вынуждали снижать дозы цитостатиков или прерывать лечение. Селективные блокаторы 5-HT₃-рецепторов позволили проводить более интенсивные схемы химиотерапии при лучшей переносимости. В современной практике ондансетрон часто комбинируют с антагонистами NK₁-рецепторов (например, апрепитантом) и кортикостероидами для усиления противорвотного эффекта.

Препарат включён в клинические рекомендации по профилактике эметогенных реакций и в перечень жизненно необходимых лекарственных средств. Существуют дженерики, выпускаемые рядом производителей.

¶Ограничения и перспективы

Ондансетрон эффективен преимущественно против серотонин-опосредованной тошноты. При отсроченной тошноте, развивающейся через сутки и более после химиотерапии, его действие слабее, что требует комбинации с другими классами препаратов. Продолжаются исследования по оптимизации схем введения, изучению фиксированных комбинаций и новых форм с пролонгированным действием.