Серотониновые рецепторы подтипа 5-HT₃¶

Серотониновые рецепторы подтипа 5-HT₃ — единственный класс серотониновых рецепторов, представляющий собой лиганд-управляемые ионные каналы, а не метаботропные G-белок-связанные рецепторы. Они относятся к семейству Cys-loop (пентамерных лиганд-управляемых ионных каналов) и опосредуют быструю возбуждающую передачу сигнала при связывании серотонина (5-гидрокситриптамина). Рецепторы локализуются преимущественно на нейронах периферической и центральной нервной системы, а также на некоторых немышечных клетках.

¶Молекулярная структура

Рецептор 5-HT₃ представляет собой пентамер, состоящий из пяти субъединиц, образующих центральную ионную пору. Известны пять типов субъединиц: 5-HT₃A, 5-HT₃B, 5-HT₃C, 5-HT₃D и 5-HT₃E. Функциональный канал формируется главным образом гомомерными комплексами 5-HT₃A или гетеромерными комплексами 5-HT₃A/5-HT₃B; субъединицы C, D и E в основном снижают функциональную активность при включении в комплекс. Каждая субъединица имеет внеклеточный N-концевой домен, четыре трансмембранных сегмента и короткий внутриклеточный C-конец. Связывание серотонина происходит во внеклеточном домене на границе субъединиц.

¶Функция и механизм действия

При связывании серотонина канал открывается, обеспечивая быстрый вход ионов натрия и калия, что приводит к деполяризации мембраны и возбуждению нейрона. Проницаемость для кальция незначительна. В отличие от медленной модуляции через G-белки, характерной для других подтипов (5-HT₁, 5-HT₂, 5-HT₄–5-HT₇), ответ через 5-HT₃ развивается за миллисекунды.

В периферической нервной системе рецепторы участвуют в работе энтеральной нервной системы, регулируя моторику и секрецию кишечника, а также в передаче сигналов от блуждающего нерва, что лежит в основе рвотного рефлекса. В центральной нервной системе они модулируют высвобождение нейромедиаторов, влияют на тревожность, восприятие боли и когнитивные процессы.

¶Фармакология

Рецепторы 5-HT₃ — мишень для двух основных групп лекарственных средств:

• Антагонисты (блокаторы) — ондансетрон, гранисетрон, трописетрон, доласетрон. Применяются для подавления тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией и послеоперационным периодом, а также при синдроме раздражённого кишечника. Блокада этих рецепторов в энтеральной системе и area postrema ствола мозга устраняет рвотный рефлекс.
• Агонисты — применяются ограниченно; частичный агонист м-хлорфенилбигуанид используется в экспериментальных исследованиях.

Побочные эффекты антагонистов включают запор, головную боль и удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

¶Клиническое значение

Дисфункция рецепторов 5-HT₃ связывается с рядом состояний: синдром раздражённого кишечника, тошнота и рвота различного генеза, тревожные расстройства, фибромиалгия. Изучается роль рецептора в патогенезе мигрени и нейропатической боли. Ген HTR3A и его полиморфизмы исследуются в контексте индивидуальной чувствительности к противорвотной терапии.

¶История изучения

Существование «M-рецепторов» серотонина, ответственных за быстрые эффекты, было постулировано в 1957 году Джоном Гэддамом и Зулем Акрамом. В 1980-х годах было показано, что эти эффекты блокируются ондансетроном и связаны с ионным каналом. Клонирование субъединицы 5-HT₃A было выполнено в 1991 году, что подтвердило принадлежность рецептора к семейству Cys-loop и завершило выделение подтипа 5-HT₃ из общей классификации серотониновых рецепторов.