Летрозол как ингибитор ароматазы¶

Летрозол — синтетический нестероидный ингибитор ароматазы третьего поколения, применяемый в онкологии для снижения уровня эстрогенов в организме. Относится к классу гормональных противоопухолевых средств (антиэстрогены непрямого действия). Используется преимущественно для лечения гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе, а также в ряде вспомогательных репродуктивных технологий.

¶Химическая природа и механизм действия

По химическому строению летрозол представляет собой производное триазола — гетероциклического соединения с тремя атомами азота в кольце. Международное непатентованное наименование — летрозол (letrozole); торговые названия включают Фемара, Летрозол-Тева и другие дженерики.

Механизм действия основан на обратимом конкурентном связывании с ферментом ароматазой (кодируется геном CYP19A1). Ароматаза относится к семейству цитохромов P450 и катализирует превращение андрогенов (тестостерона и андростендиона) в эстрогены (эстрадиол и эстрон) путём ароматизации стероидного кольца. Летрозол связывается с гемовой группой фермента, блокируя его активность. В результате синтез эстрогенов в периферических тканях — жировой, мышечной, печёночной — резко снижается.

Летрозол относят к ингибиторам ароматазы третьего поколения, наряду с анастрозолом (нестероидный) и эксеместаном (стероидный). По сравнению с препаратами предыдущих поколений (аминоглутетимид) он обладает значительно более высокой селективностью и меньшей токсичностью.

¶История разработки

Летрозол был синтезирован в 1980-х годах в лабораториях швейцарской фармацевтической компании Ciba-Geigy (позднее вошла в состав Novartis). В 1996 году препарат был одобрен в Великобритании, а в 1997 году — Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения распространённого рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Позднее показания расширились: адъювантная (послеоперационная) терапия ранних стадий, неоадъювантная терапия, а также индукция овуляции.

¶Применение в онкологии

Основное показание — гормонозависимый (эстроген-рецептор-положительный) рак молочной железы у женщин в постменопаузе. Летрозол применяется в нескольких режимах:

• Адъювантная терапия — после радикального лечения ранних стадий для снижения риска рецидива; стандартный курс составляет 5 лет, иногда продлевается до 10.
• Неоадъювантная терапия — до операции для уменьшения размеров опухоли.
• Терапия распространённого заболевания — при метастатическом процессе, в том числе в комбинации с таргетными препаратами (например, палбоциклибом, рибоциклибом).
• Предоперационная подготовка — у пациенток, которым планируется органосохраняющая операция.

У женщин в пременопаузе летрозол в качестве монотерапии не применяется, поскольку высокая концентрация гонадотропинов стимулирует синтез эстрогенов в яичниках; в таких случаях требуется дополнительная подавление функции яичников.

¶Применение в репродуктивной медицине

Летрозол используется для индукции овуляции у женщин с синдромом поликистозных яичников и бесплодием. Механизм связан с временным снижением эстрогенов, что по принципу отрицательной обратной связи повышает секрецию фолликулостимулирующего гормона гипофизом и стимулирует рост фолликулов. По эффективности летрозол сопоставим с тамоксифеном, а по ряду данных превосходит кломифен цитрат, при этом реже вызывая многоплодную беременность. Препарат применяется также при крипторхизме у мальчиков (в отдельных исследованиях) и при лечении гинекомастии.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь летрозол быстро и полностью всасывается; биодоступность близка к 100 %. Пища не оказывает существенного влияния на абсорбцию. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–2 часа. Связь с белками плазмы составляет около 60 %. Метаболизируется в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6; основной метаболит — фармакологически неактивное карбиноловое производное. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов. Период полувыведения — около 2 суток. Стандартная доза — 2,5 мг один раз в сутки, независимо от приёма пищи.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные явления связаны со снижением уровня эстрогенов:

• приливы жара, потливость;
• сухость влагалища, диспареуния;
• артралгия и миалгия (частота достигает 20–30 %);
• головная боль, утомляемость;
• тошнота, диспепсия;
• повышение риска остеопороза и переломов при длительном приёме;
• гиперхолестеринемия, повышение активности печёночных ферментов.

Противопоказания включают повышенную чувствительность к препарату, пременопаузальный статус (без подавления функции яичников), тяжёлые нарушения функции печени, беременность и период лактации.

¶Взаимодействия

Летрозол является субстратом изоферментов CYP3A4 и CYP2A6. Индукторы этих ферментов (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, зверобой) могут снижать концентрацию летрозола и ослаблять его эффект. Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол) могут повышать концентрацию. Одновременное применение с тамоксифеном не рекомендуется, поскольку тамоксифен снижает плазменные уровни летрозола.

¶Статус и регулирование

Летрозол включён в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) Российской Федерации. Всемирная организация здравоохранения включает летрозол в Примерный перечень основных лекарственных средств. Препарат доступен в виде таблеток, покрытых оболочкой, по 2,5 мг. Срок годности обычно составляет 3–5 лет в зависимости от производителя.