Анастрозол как ингибитор ароматазы¶

Анастрозол — синтетический нестероидный препарат из группы ингибиторов ароматазы третьего поколения, применяемый в онкологии для лечения гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Действующее вещество относится к классу азольных соединений (производное триазола) и выпускается преимущественно в форме таблеток для перорального приёма. Анастрозол включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран и в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

¶Химическая природа и механизм действия

По химическому строению анастрозол — это 2,2′-[5-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-фенилен]бис(2-метилпропионитрил). Молекулярная масса составляет около 293,4 г/моль. Вещество представляет собой белый кристаллический порошок, малорастворимый в воде и хорошо растворимый в органических растворителях.

Механизм действия основан на обратимом конкурентном связывании с активным центром фермента ароматазы (цитохрома P450 19A1). Этот фермент отвечает за превращение андрогенов (тестостерона и андростендиона) в эстрогены — эстрадиол и эстрон. Блокируя ароматазу, анастрозол снижает концентрацию эстрогенов в плазме крови, что замедляет рост опухолей, чувствительных к эстрогенам. У женщин в постменопаузе основной источник эстрогенов — именно периферическая ароматизация андрогенов в жировой ткани, мышцах и печени, поэтому подавление ароматазы у этой группы пациенток особенно эффективно.

¶История разработки

Анастрозол был синтезирован в конце 1980-х годов в рамках программы поиска селективных ингибиторов ароматазы. Препарат разрабатывался как более избирательная и менее токсичная альтернатива аминоглутетимиду — неселективному ингибитору стероидогенеза, применявшемуся ранее. Клинические испытания подтвердили высокую эффективность и лучшую переносимость анастрозола по сравнению с предшественниками, и в 1995–1996 годах он был одобрен для медицинского применения в Великобритании и США. Позднее препарат вошёл в клинические рекомендации по лечению рака молочной железы во многих странах.

¶Классификация ингибиторов ароматазы

Анастрозол относится к нестероидным (тип II) ингибиторам ароматазы, которые обратимо связываются с ферментом. Их принято делить на поколения:

Стероидные ингибиторы (тип I), например эксеместан, действуют необратимо, тогда как анастрозол и летрозол — обратимые нестероидные агенты.

¶Применение

Основное показание — адъювантная (послеоперационная) и паллиативная терапия гормоноположительного (рецептор-положительного по эстрогенам) рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Анастрозол применяется как в качестве первой линии терапии распространённого заболевания, так и после предшествующего лечения тамоксифеном. У женщин в пременопаузе препарат в монотерапии обычно не используется, поскольку высокая концентрация эстрогенов яичникового происхождения может нивелировать эффект блокады ароматазы; в таких случаях требуется подавление функции яичников.

Препарат принимается внутрь, обычно один раз в сутки, независимо от приёма пищи. Длительность терапии определяется индивидуально и при адъювантном лечении может составлять от пяти лет и более.

¶Побочные эффекты и ограничения

Поскольку анастрозол резко снижает уровень эстрогенов, типичные нежелательные явления связаны с дефицитом эстрогенов:

• приливы жара и потливость;
• сухость влагалища, снижение либидо;
• боли в суставах и мышцах (артралгии, миалгии);
• повышенная утомляемость;
• снижение минеральной плотности костной ткани и риск остеопороза;
• повышение уровня холестерина, риск сердечно-сосудистых осложнений.

Реже наблюдаются головная боль, тошнота, кожная сыпь, повышение активности печёночных ферментов. Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания, при тяжёлой печёночной и почечной недостаточности, а также при повышенной индивидуальной чувствительности к компонентам. Анастрозол не предназначен для применения у детей.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь анастрозол хорошо всасывается; максимальная концентрация в плазме достигается примерно через два часа. Биодоступность высокая, приём пищи существенно не влияет на всасывание. Связывание с белками плазмы составляет около 90 %. Препарат метаболизируется в печени с участием изоферментов цитохрома P450, в частности CYP3A4, образуя неактивные метаболиты. Период полувыведения — около 40–50 часов, что позволяет принимать препарат однократно в сутки. Выводится преимущественно с мочой в виде метаболитов. У пациентов с циррозом печени выведение замедляется.

¶Лекарственные взаимодействия

Анастрозол может взаимодействовать с препаратами, влияющими на активность ферментов печени. Индукторы микросомального окисления (например, некоторые противосудорожные средства) способны ускорять метаболизм и снижать концентрацию анастрозола, тогда как ингибиторы могут её повышать. Одновременный приём с тамоксифеном не рекомендуется из-за возможного снижения эффективности. Следует соблюдать осторожность при сочетании с препаратами, влияющими на свёртываемость крови и минеральную плотность костей.

¶Формы выпуска и аналоги

Анастрозол выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, по 1 мг. Существует множество дженериков под международным непатентованным наименованием «анастрозол», а также оригинальный препарат. Аналоги по механизму действия — другие ингибиторы ароматазы третьего поколения: летрозол и эксеместан.

¶Значение в медицине

Анастрозол считается одним из базовых препаратов современной гормональной терапии рака молочной железы. Его внедрение позволило улучшить показатели выживаемости и снизить частоту рецидивов у пациенток в постменопаузе по сравнению с тамоксифеном в ряде клинических сценариев. Благодаря пероральному приёму и относительно предсказуемому профилю безопасности препарат широко используется в амбулаторной практике. Дальнейшие исследования касаются оптимизации длительности терапии, профилактики костных осложнений и применения в комбинациях с таргетными средствами.