Летрозол — ингибитор ароматазы¶

Летрозол — нестероидный синтетический лекарственный препарат из группы ингибиторов ароматазы третьего поколения, применяемый преимущественно в онкологии для лечения гормонозависимых опухолей молочной железы у женщин в постменопаузе. Относится к производным триазола и действует путём обратимого высокоспецифичного связывания с ферментом ароматазой (CYP19A1), что приводит к снижению синтеза эстрогенов в периферических тканях.

¶Химическая структура и механизм действия

Летрозол представляет собой производное бис-триазола. Его химическое название — 4,4'-(1H-1,2,4-триазол-1-илметилен)бис-бензонитрил. Молекулярная масса составляет около 285,3 г/моль. Препарат хорошо растворим в воде и выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой.

Ароматаза — фермент из семейства цитохромов P450, катализирующий превращение андрогенов (тестостерона и андростендиона) в эстрогены (эстрадиол и эстрон) путём ароматизации стероидного кольца А. Этот процесс является ключевым источником эстрогенов у женщин после менопаузы, когда яичники уже не вырабатывают значимых количеств гормонов, а основным местом ароматизации становятся жировая ткань, мышцы, печень и кожа.

Летрозол конкурентно и обратимо связывается с гемовой частью ароматазы, блокируя активный центр фермента. По данным исследований, препарат подавляет активность ароматазы более чем на 98 % и снижает уровень эстрогенов в плазме крови на 75–95 % от исходного. В отличие от необратимого инактиватора экземестана, летрозол является обратимым ингибитором, однако его высокая аффинность обеспечивает длительное подавление фермента.

¶История разработки

Летрозол был синтезирован в 1986 году в лабораториях швейцарской фармацевтической компании Ciba-Geigy (позднее вошедшей в состав Novartis). Клинические испытания начались в конце 1980-х годов, а в 1996 году препарат был впервые одобрен в Великобритании для лечения распространённого рака молочной железы. В 1997 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило летрозол для терапии гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе после прогрессирования на фоне антиэстрогенной терапии.

В 2000-х годах крупные рандомизированные исследования (в частности, ATAC, BIG 1-98, MA-17) подтвердили эффективность летрозола в адъювантном режиме — как в качестве начальной терапии, так и в последовательном применении после тамоксифена. Это привело к расширению показаний и включению препарата в международные клинические рекомендации.

¶Клиническое применение

Основное показание — адъювантная (послеоперационная) и паллиативная терапия гормонозависимого (эстроген-рецептор-положительного) рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Летрозол применяется:

• как начальная адъювантная терапия ранних стадий рака молочной железы;
• после завершения стандартного курса тамоксифена (расширенная адъювантная терапия);
• при распространённом (метастатическом) раке молочной железы;
• в неоадъювантном режиме для уменьшения опухоли перед операцией.

Суточная доза обычно составляет 2,5 мг однократно. Длительность адъювантной терапии может достигать 5–10 лет в зависимости от риска рецидива.

Помимо онкологии, летрозол изучается и иногда применяется вне официальных показаний (off-label) при индукции овуляции у женщин с синдромом поликистозных яичников, а также при некоторых формах эндометриоза и гинекомастии у мужчин. Однако эти направления остаются предметом продолжающихся исследований.

¶Побочные эффекты

Поскольку летрозол резко снижает уровень эстрогенов, его побочные эффекты во многом связаны с эстрогеновой недостаточностью:

• приливы жара и повышенная потливость;
• сухость влагалища и диспареуния;
• артралгии и миалгии (наиболее частая причина отказа от терапии);
• снижение минеральной плотности костной ткани, повышение риска остеопороза и переломов;
• утомляемость, головная боль, тошнота;
• повышение уровня холестерина и риск сердечно-сосудистых осложнений.

Препарат противопоказан женщинам в пременопаузе с сохранённой функцией яичников, поскольку снижение эстрогенов по принципу обратной связи повышает уровень гонадотропинов и может стимулировать рост опухоли. Также летрозол не применяется при беременности и в период лактации.

¶Сравнение с другими препаратами

Ингибиторы ароматазы третьего поколения (анастрозол, летрозол, экземестан) превосходят тамоксифен по снижению риска рецидива у женщин в постменопаузе, но уступают ему по переносимости в отношении костной ткани и суставов. Выбор конкретного препарата определяется индивидуально с учётом сопутствующих заболеваний.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта; биодоступность близка к 99,9 %. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–2 часа. Препарат активно связывается с белками плазмы (около 60 %), преимущественно с альбумином. Метаболизируется в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6. Выводится главным образом почками в виде метаболитов (около 90 %) и частично с калом. Период полувыведения составляет примерно 42 часа, что позволяет принимать препарат один раз в сутки.

¶Значение и перспективы

Летрозол входит в перечень основных противоопухолевых средств Всемирной организации здравоохранения и включён в клинические рекомендации ведущих онкологических сообществ (ASCO, ESMO, RUSSCO). Препарат выпускается под множеством торговых наименований, среди которых наиболее известен оригинальный «Фемара». После истечения патентной защиты появились многочисленные дженерики.

Перспективные направления исследований включают изучение летрозола при других гормонозависимых опухолях (рак эндометрия, опухоли яичников), а также комбинации с таргетными препаратами — ингибиторами CDK4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб) и mTOR. Эти схемы уже показали улучшение выживаемости без прогрессирования у пациенток с метастатическим раком молочной железы и продолжают изучаться в адъювантных условиях.