Экземестан как противоопухолевый препарат¶

Экземестан — синтетический стероидный препарат, относящийся к классу необратимых (суицидных) ингибиторов ароматазы. Применяется в онкологии для гормональной терапии рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Международное непатентованное наименование — exemestane; торговое название — Аромазин (Aromasin).

¶Механизм действия

Ароматаза — фермент (кодируется геном CYP19A1), превращающий андрогены (андростендион и тестостерон) в эстрогены. У женщин в постменопаузе основным источником эстрогенов служит именно периферическая ароматизация в жировой, мышечной ткани и других органах. Экземестан является структурным аналогом андростендиона и необратимо связывается с активным центром ароматазы, вызывая её инактивацию — так называемое «суицидное» ингибирование. Восстановление ферментативной активности требует синтеза нового белка, поэтому эффект препарата сохраняется и после выведения из организма.

В отличие от нестероидных ингибиторов (анастрозол, летрозол), экземестан не вызывает компенсаторного повышения уровня гонадотропинов и не обладает остаточной эстрогенной активностью. Снижение концентрации эстрогенов приводит к торможению роста гормонозависимых опухолевых клеток.

¶Показания

Основные показания к применению:

• адъювантная терапия раннего гормоноположительного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после 2–3 лет приёма тамоксифена;
• лечение распространённого (метастатического) рака молочной железы при прогрессировании после антиэстрогенной терапии;
• неоадъювантная терапия в отдельных клинических ситуациях.

Экземестан применяется только у женщин с сохранённой функцией яичников после их выключения либо у женщин в постменопаузе; у пациенток с активной овариальной функцией без подавления яичников препарат неэффективен.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь экземестан быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1–2 часа. Пища повышает биодоступность примерно на 40 %. Препарат интенсивно распределяется в тканях, метаболизируется в печени с участием изофермента CYP3A4, в том числе путём восстановления 17-кетогруппы. Выводится преимущественно с мочой и калом в виде метаболитов; период полувыведения составляет около 24 часов. При печёночной и почечной недостаточности коррекция дозы обычно не требуется, однако при тяжёлых нарушениях функции печени требуется осторожность.

¶Побочные эффекты

Профиль нежелательных реакций связан с дефицитом эстрогенов:

• приливы, повышенная потливость;
• артралгии и миалгии;
• сухость влагалища, снижение либидо;
• тошнота, утомляемость, головная боль;
• снижение минеральной плотности костной ткани с риском остеопороза и переломов;
• умеренное повышение риска сердечно-сосудистых событий.

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации, при гиперчувствительности к компонентам. Не рекомендуется назначать женщинам в пременопаузе без выключения функции яичников.

¶Режим дозирования

Стандартная доза — 25 мг один раз в сутки внутрь, предпочтительно после еды, ежедневно. Длительность приёма определяется клиническим протоколом: при адъювантной терапии — до завершения пятилетнего курса гормонотерапии. Таблетки выпускаются в дозировке 25 мг.

¶Место в терапии

Экземестан входит в число трёх основных ингибиторов ароматазы третьего поколения наряду с анастрозолом и летрозолом. В клинических исследованиях (в частности, исследование IES) показано преимущество перехода на экземестан после тамоксифена по показателям безрецидивной выживаемости у части пациенток. Выбор конкретного препарата определяется профилем переносимости, сопутствующими заболеваниями и предпочтениями пациента.

¶Лекарственные взаимодействия

Мощные индукторы CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, зверобой) могут снижать концентрацию экземестана. Одновременное применение с эстрогенсодержащими препаратами нивелирует терапевтический эффект и не рекомендуется.