Рибоциклиб — ингибитор CDK4/6¶

Рибоциклиб — противоопухолевый лекарственный препарат из класса низкомолекулярных ингибиторов циклин-зависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6). Применяется при гормонозависимом HER2-отрицательном раке молочной железы в комбинации с ингибиторами ароматазы или фулвестрантом. Выпускается в форме таблеток для перорального приёма под торговым наименованием «Кискали» (Kisqali).

¶Механизм действия

Циклин-зависимые киназы CDK4 и CDK6 в комплексе с циклином D регулируют переход клетки из фазы G1 в фазу S клеточного цикла. При гормонозависимом раке молочной железы сигнальный путь рецептора эстрогена активирует экспрессию циклина D, что ведёт к гиперактивации CDK4/6 и неконтролируемой пролиферации опухолевых клеток.

Рибоциклиб селективно ингибирует CDK4 и CDK6, блокируя фосфорилирование белка ретинобластомы (Rb). В нефосфорилированном состоянии Rb удерживает факторы транскрипции семейства E2F, что останавливает клеточный цикл в фазе G1 и препятствует делению клетки. Таким образом препарат не убивает клетку напрямую, а вызывает цитостаз — остановку пролиферации.

¶История и разработка

Рибоциклиб был создан в компании Novartis в рамках программы поиска селективных ингибиторов CDK4/6. Одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в марте 2017 года, а Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) — в августе 2017 года. В Российской Федерации препарат зарегистрирован и включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶Клиническое применение

Основное показание — распространённый или метастатический гормон-рецептор-положительный, HER2-отрицательный рак молочной железы у женщин в постменопаузе, а также у мужчин. Схемы терапии:

• рибоциклиб + ингибитор ароматазы (летрозол, анастрозол) — первая линия;
• рибоциклиб + фулвестрант — при прогрессировании после эндокринной терапии;
• рибоциклиб + фулвестрант + ингибитор PI3K (алпелисиб) — при наличии мутации PIK3CA.

Стандартный режим — 600 мг внутрь один раз в сутки в течение 21 дня с последующим семидневным перерывом (цикл 28 дней). Таблетки принимают независимо от приёма пищи.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции — нейтропения, лейкопения, инфекции, утомляемость, тошнота, диарея, алопеция, головная боль. Нейтропения обычно бессимптомная и обратимая; при тяжёлых степенях требуется временная отмена или снижение дозы. Реже наблюдаются удлинение интервала QT, повышение активности печёночных ферментов, интерстициальные поражения лёгких.

¶Сравнение с другими ингибиторами CDK4/6

Все три препарата показали сходное увеличение выживаемости без прогрессирования в соответствующих исследованиях (PALOMA, MONALEESA, MONARCH).

¶Значение

Рибоциклиб входит в число препаратов, изменивших стандарты лечения метастатического HR-положительного рака молочной железы. Комбинация ингибитора CDK4/6 с эндокринной терапией стала рутинной практикой в онкологии и включена в клинические рекомендации ведущих профессиональных сообществ (ASCO, ESMO, RUSSCO).