Циклин-зависимые киназы и клеточный цикл¶

Циклин-зависимые киназы (CDK, от англ. cyclin-dependent kinases) — семейство серин-треониновых протеинкиназ, которые регулируют прохождение клеточного цикла. Их активность зависит от связывания с регуляторными белками — циклинами, концентрация которых периодически меняется в течение цикла. CDK фосфорилируют белки-мишени, запуская ключевые события деления клетки: репликацию ДНК, митоз и переходы между фазами.

¶Клеточный цикл

Клеточный цикл — последовательность событий между двумя делениями клетки. Он включает интерфазу (фазы G1, S, G2) и митоз (M). В фазе G1 клетка растёт и готовится к репликации; в S-фазе удваивается ДНК; в G2 идёт подготовка к делению; в M-фазе происходит расхождение хромосом и цитокинез. Существует также состояние покоя — фаза G0, в которую клетка выходит при отсутствии стимулов к делению.

Переходы между фазами контролируются на «контрольных точках» — механизмах, проверяющих целостность ДНК и готовность клетки к следующему этапу. Нарушение этого контроля ведёт к геномной нестабильности и часто наблюдается при раке.

¶Механизм активации

CDK сами по себе неактивны и требуют связывания с циклином. Комплекс «циклин–CDK» приобретает способность фосфорилировать мишени. Активность регулируется несколькими путями:

• Синтез и деградация циклинов — уровень циклинов колеблется: они накапливаются в одной фазе и разрушаются в другой.
• Фосфорилирование самой CDK — активирующие и ингибирующие фосфатные группы.
• Ингибиторы CDK (CKI) — белки семейств CIP/KIP (например, p21, p27) и INK4 (например, p16) блокируют комплекс.
• Контрольные точки — при повреждении ДНК активируется p53, который запускает синтез p21 и останавливает цикл.

¶Основные комплексы

CDK1 (ранее cdc2) — ключевой регулятор митоза; его комплекс с циклином B называют фактором созревания (MPF).

¶Роль в патологии

Гиперактивация CDK и утрата контроля над циклом — распространённый механизм онкогенеза. Амплификация гена циклина D, мутации CDK4, инактивация ингибиторов p16 и p53 встречаются во многих опухолях. Это сделало CDK мишенями для противоопухолевых препаратов.

¶Ингибиторы CDK

Синтетические ингибиторы CDK блокируют активность киназ и останавливают деление опухолевых клеток. Первые поколения (флавопиридол) обладали низкой селективностью. Более избирательные препараты:

• Палбоциклиб — ингибитор CDK4/6, применяется при раке молочной железы.
• Рибоциклиб и абемациклиб — также ингибиторы CDK4/6.
• Ингибиторы CDK2, CDK7 и CDK9 находятся в стадии клинических испытаний.

Побочные эффекты включают нейтропению и угнетение кроветворения, поскольку CDK важны и для нормальных делящихся клеток.

¶Значение

Изучение CDK и циклинов сформировало современное понимание регуляции клеточного деления. За открытие ключевых регуляторов цикла — циклинов и CDK — Лилэнд Хартвелл, Тим Хант и Пол Нёрс получили Нобелевскую премию по физиологии или медицине в 2001 году. Эти исследования лежат в основе таргетной терапии рака и изучения стволовых клеток.