Фулвестрант как противоопухолевый препарат¶

Фулвестрант — синтетический стероидный антиэстроген, применяемый в онкологии для лечения гормонозависимого рака молочной железы. По химической структуре представляет собой производное эстрадиола (7α-алкилсульфинильное производное), а по механизму действия относится к классу «чистых» антагонистов эстрогеновых рецепторов (англ. selective estrogen receptor degrader, SERD). Международное непатентованное наименование — фулвестрант; торговое название — Фазлодекс (Faslodex). Препарат выпускается в виде раствора для внутримышечного введения.

¶История создания

Фулвестрант был разработан в 1980-х годах в рамках поиска антиэстрогенов, лишённых частичной агонистической активности тамоксифена. Исследования велись в лабораториях компании Imperial Chemical Industries (позднее вошедшей в состав AstraZeneca). Ключевой задачей было создание соединения, которое не только блокировало бы эстрогеновые рецепторы, но и способствовало их разрушению, что отличало бы его от тамоксифена.

Первые публикации о соединении ICI 182,780 появились в начале 1990-х годов. В 2002 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило фулвестрант для лечения распространённого рака молочной железы у женщин в постменопаузе после прогрессирования на фоне терапии антиэстрогенами. В последующие годы показания расширялись, и препарат вошёл в клинические рекомендации ряда стран, включая Россию.

¶Механизм действия

Фулвестрант связывается с эстрогеновыми рецепторами (ER) с высокой аффинностью, сопоставимой или превышающей аффинность эстрадиола. В отличие от тамоксифена, он не активирует рецептор, а вызывает его конформационные изменения, нарушающие димеризацию и связывание с ДНК. Кроме того, комплекс «фулвестрант — рецептор» подвергается ускоренной деградации через убиквитин-протеасомный путь, что приводит к снижению количества рецепторов в клетке.

Такое двойное действие — блокада и разрушение рецептора — обеспечивает более полное подавление эстроген-зависимой сигнальной трансдукции, чем у тамоксифена. Это особенно важно при резистентности опухоли к предшествующей гормонотерапии.

¶Показания и применение

Основное показание — местнораспространённый или метастатический рак молочной железы с положительными эстрогеновыми рецепторами у женщин в постменопаузе. Препарат применяется:

• после прогрессирования на фоне антиэстрогеновой терапии (например, тамоксифеном);
• при рецидивах и метастазах;
• в комбинации с ингибиторами CDK4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб) — в качестве терапии первой линии при распространённом ER-положительном, HER2-отрицательном раке молочной железы;
• в сочетании с алпелисибом при наличии мутаций PIK3CA.

Стандартная схема введения — 500 мг внутримышечно в ягодичную область в первый, 15-й и 29-й дни, далее один раз в месяц. Существует также схема с нагрузочной дозой 500 мг в первый день и последующим переходом на поддерживающие инъекции.

¶Фармакокинетика

После внутримышечного введения фулвестрант медленно всасывается, достигая пиковой концентрации в плазме через 5–7 дней. Биодоступность составляет около 100 % при инъекционном пути. Связывание с белками плазмы — около 99 %. Метаболизируется в печени путём конъюгации и окисления, выводится преимущественно с желчью. Период полувыведения после достижения равновесной концентрации — около 40 дней, что позволяет вводить препарат ежемесячно.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции:

• реакции в месте инъекции (боль, воспаление);
• приливы;
• тошнота, диарея;
• повышенная утомляемость;
• астения;
• боли в костях и суставах;
• головная боль.

Реже наблюдаются тромбоэмболические осложнения, повышение уровня печёночных ферментов, вагинальные кровотечения. Профиль безопасности в целом считается благоприятным, особенно в сравнении с цитостатической химиотерапией.

¶Сравнение с другими антиэстрогенами

Фулвестрант отличается от ингибиторов ароматазы тем, что действует непосредственно на рецептор, а не на синтез эстрогенов, что делает его эффективным даже при высоком уровне эстрогенов или при резистентности к ингибиторам ароматазы.

¶Место в клинической практике

Фулвестрант занимает нишу препарата второй и последующих линий гормонотерапии, а в комбинации с ингибиторами CDK4/6 — и первой линии. Его преимущество — отсутствие перекрёстной резистентности с тамоксифеном и ингибиторами ароматазы, а также возможность применения у пациенток с прогрессированием на фоне других эндокринных агентов. Ограничения связаны с инъекционной формой введения и более высокой стоимостью по сравнению с пероральными аналогами.

¶Исследования и перспективы

Продолжаются исследования фулвестранта в неоадъювантном режиме, при ранних стадиях рака молочной железы, а также в комбинациях с таргетными препаратами (ингибиторы mTOR, PI3K, CDK4/6). Изучается возможность создания пероральных форм SERD, которые могли бы заменить инъекционный фулвестрант и обеспечить более удобный режим дозирования.