Клопидогрел как антитромбоцитарный препарат¶

Клопидогрел — лекарственное средство, относящееся к группе антиагрегантов (антитромбоцитарных препаратов), то есть веществ, снижающих способность тромбоцитов к склеиванию и тем самым препятствующих образованию тромбов. Часто его ошибочно называют антикоагулянтом, однако это неверно: антикоагулянты (например, гепарин или варфарин) влияют на свёртывающую систему крови, тогда как клопидогрел действует непосредственно на тромбоциты. Препарат применяется для профилактики тромботических осложнений при сердечно-сосудистых заболеваниях и после эндоваскулярных вмешательств. Международное непатентованное наименование — клопидогрел; выпускается в виде гидросульфата, чаще всего в таблетках по 75 мг.

¶Химическая природа и механизм действия

По химическому строению клопидогрел представляет собой производное тиенопиридина — метил-α-(4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-5-ил)-о-хлорфенилацетата. Это пролекарство: в организме оно неактивно и требует метаболической активации в печени с участием ферментов системы цитохрома P450 (прежде всего CYP2C19).

Активный метаболит необратимо связывается с P2Y12-рецепторами тромбоцитов — рецепторами к аденозиндифосфату (АДФ). Блокирование этих рецепторов препятствует активации гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa и, следовательно, агрегации тромбоцитов. Поскольку связывание необратимо, эффект сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцита (примерно 7–10 суток), а восстановление функции происходит лишь по мере образования новых клеток. Это отличает клопидогрел от обратимых антагонистов P2Y12, таких как тикагрелор.

¶История

Клопидогрел был синтезирован во Франции в компании Sanofi в 1980-х годах в ходе поиска более эффективных и безопасных антиагрегантов после тиклопидина. Тиклопидин обладал серьёзными побочными эффектами, включая нейтропению и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру. Клопидогрел показал лучший профиль безопасности и был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1997 году. Широкую известность препарату принесло крупное исследование CAPRIE (1996), в котором клопидогрел продемонстрировал преимущество над ацетилсалициловой кислотой у пациентов с атеросклеротическими заболеваниями.

¶Применение

Основные показания к назначению клопидогрела:

• профилактика атеротромботических событий у пациентов с недавним инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или диагностированным заболеванием периферических артерий;
• острый коронарный синдром (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой);
• профилактика тромбоза стента после чрескожных коронарных вмешательств (стентирования);
• профилактика тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий у пациентов, которым противопоказаны антикоагулянты.

Стандартная поддерживающая доза — 75 мг один раз в сутки. При остром коронарном синдроме и перед стентированием применяется нагрузочная доза 300–600 мг. Часто используется двойная антитромбоцитарная терапия — сочетание клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой, которое назначается на срок от нескольких месяцев до года и более в зависимости от клинической ситуации.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь клопидогрел быстро всасывается; биодоступность исходного вещества высокая, однако активного метаболита образуется относительно немного. Максимальная концентрация активного метаболита достигается примерно через 30–60 минут. При приёме нагрузочной дозы антиагрегантный эффект развивается в течение нескольких часов, при поддерживающей терапии — постепенно, достигая максимума к 3–7 суткам. Выводится преимущественно с мочой и калом в виде метаболитов. Период полувыведения активного метаболита составляет около 30 минут, однако фармакологический эффект значительно продолжительнее из-за необратимого связывания с рецептором.

¶Побочные эффекты и риски

Наиболее значимое нежелательное явление — повышенный риск кровотечений, в том числе желудочно-кишечных и внутричерепных. Возможны также:

• гематомы, носовые кровотечения, кровоточивость дёсен;
• диспепсия, диарея, боли в животе;
• кожная сыпь, зуд;
• редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, нейтропения, аллергические реакции.

Из-за необратимого действия препарат следует отменять за 5–7 суток до плановых хирургических вмешательств, если это позволяет клиническая ситуация. При необходимости экстренной операции риск кровотечения оценивается индивидуально.

¶Лекарственные взаимодействия

Клопидогрел метаболизируется через CYP2C19, поэтому его эффективность может снижаться при одновременном приёме ингибиторов этого фермента — например, омепразола. Взаимодействие с другими ингибиторами протонной помпы (пантопразол) выражено слабее. Нестероидные противовоспалительные средства и антикоагулянты увеличивают риск кровотечений. Генетический полиморфизм CYP2C19 влияет на индивидуальный ответ: у «слабых метаболизаторов» концентрация активного метаболита ниже, что может снижать эффективность терапии.

¶Место среди антитромботических средств

Клопидогрел относится к классу антиагрегантов, а не антикоагулянтов, и это различие принципиально. Антикоагулянты (гепарины, варфарин, прямые оральные антикоагулянты) воздействуют на каскад свёртывания плазмы, тогда как клопидогрел и его аналоги (тикагрелор, прасугрел, тиклопидин) влияют на тромбоцитарное звено гемостаза. Понимание этого различия важно для правильного выбора препарата: при венозных тромбозах и фибрилляции предсердий обычно требуются антикоагулянты, а при артериальных атеротромботических событиях — антиагреганты.

¶Значение

Клопидогрел входит в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения и широко применяется в кардиологии, неврологии и сосудистой хирургии. Он остаётся одним из наиболее изученных и доступных антиагрегантов, а его дженерики выпускаются множеством производителей по всему миру. Дальнейшее развитие класса связано с появлением более мощных и предсказуемых антагонистов P2Y12, однако клопидогрел сохраняет позиции базового препарата для длительной профилактики тромботических осложнений.