Клопидогрел и его аналоги¶

Клопидогрел — антиагрегантный лекарственный препарат, относящийся к группе тиенопиридинов. Применяется для профилактики тромботических осложнений при атеросклеротических заболеваниях, после инфаркта миокарда, ишемического инсульта и эндоваскулярных вмешательств на коронарных артериях. Действующее вещество было синтезировано во Франции в компании Sanofi и выведено на рынок под торговым наименованием Плавикс. После истечения патентной защиты появились многочисленные воспроизведённые препараты (дженерики), а также лекарства со сходным механизмом действия, которые нередко рассматривают как аналоги и заменители.

¶Механизм действия

Клопидогрел является пролекарством: сам по себе он неактивен и требует метаболической активации в печени ферментами системы цитохрома P450, прежде всего CYP2C19. Образовавшийся активный метаболит необратимо связывается с P2Y12-рецепторами тромбоцитов, блокируя связывание АДФ и тем самым подавляя активацию и агрегацию тромбоцитов. Эффект развивается постепенно и сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцита (7–10 суток), что определяет необходимость отмены препарата перед плановыми операциями.

Именно необратимость и зависимость от печёночного метаболизма объясняют как особенности применения, так и причины поиска альтернатив — у части пациентов ответ на терапию снижен (так называемая резистентность к клопидогрелю).

¶Формы выпуска и дженерики

Клопидогрел выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, чаще всего по 75 мг; для нагрузочной дозы используют формы по 300 мг или принимают несколько таблеток одновременно. Воспроизведённые препараты содержат то же действующее вещество в эквивалентной дозировке и, согласно требованиям регуляторов, должны подтверждать биологическую эквивалентность оригиналу.

Примерами торговых наименований дженериков (в разных странах регистрация различается) являются Зилт, Плагрил, Клопидогрел-Тева, Детромб, Листаб, Клопилет и другие. С точки зрения действующего вещества они являются полными аналогами Плавикса, а не «заменителями» в строгом смысле. Различия касаются вспомогательных веществ, оболочки и цены, но не активного компонента.

¶Заменители из группы P2Y12-ингибиторов

Более существенную альтернативу представляют другие блокаторы P2Y12-рецепторов — они относятся к тому же фармакологическому классу, но отличаются по химической структуре и фармакокинетике.

Тикагрелор и прасугрел в ряде клинических ситуаций демонстрируют преимущество перед клопидогрелом, однако сопровождаются более высоким риском кровотечений, что делает выбор индивидуальным. Кангрелор применяется преимущественно в стационарных условиях при чрескожных коронарных вмешательствах.

¶Другие антиагреганты как альтернатива

Клопидогрел часто назначают в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (двойная антиагрегантная терапия). Ацетилсалициловая кислота действует через необратимое ингибирование циклооксигеназы-1 и может рассматриваться как самостоятельный, более дешёвый антиагрегант, но уступает P2Y12-ингибиторам по эффективности при ряде состояний.

К иным средствам, влияющим на тромбоцитарное звено гемостаза, относятся:

• ингибиторы гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов (абциксимаб, тирофибан, эптифибатид) — применяются внутривенно при вмешательствах;
• дипиридамол — используется преимущественно при цереброваскулярной патологии;
• ингибиторы фосфодиэстеразы (цилостазол) — при периферической артериальной болезни.

Эти препараты не являются прямыми аналогами клопидогрела по механизму, но в клинической практике могут выступать его заменителями при непереносимости или недостаточном ответе.

¶Критерии выбора заменителя

Замена клопидогрела другим препаратом производится только врачом. Основные факторы выбора:

• клиническое состояние и риск тромбоза versus риск кровотечения;
• наличие или отсутствие показаний к двойной антиагрегантной терапии;
• переносимость и наличие побочных эффектов;
• предполагаемые хирургические вмешательства (необходимость быстрой отмены);
• генетические особенности метаболизма (полиморфизмы CYP2C19);
• стоимость и доступность препарата.

Самостоятельная замена одного антиагреганта другим недопустима: у препаратов различаются скорость наступления эффекта, обратимость связывания и профиль безопасности.

¶Безопасность и ограничения

Наиболее частые нежелательные эффекты клопидогрела — кровотечения различной локализации, гематомы, диспепсия, диарея, кожные реакции. Редким, но серьёзным осложнением считается тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. При применении прасугрела дополнительно учитывают риск тяжёлых кровотечений, особенно у пациентов старшего возраста и с низкой массой тела.

Перед любой плановой операцией вопрос об отмене препарата и возможном переходе на альтернативу решает лечащий врач с учётом сроков восстановления функции тромбоцитов.

¶Регуляторные аспекты

Воспроизведённые препараты клопидогрела допускаются к обращению после подтверждения эквивалентности оригиналу в исследованиях биоэквивалентности. Это означает, что при соблюдении условий хранения и приёма дженерик должен обеспечивать ту же концентрацию действующего вещества в крови, что и оригинальный препарат. Таким образом, выбор между оригиналом и дженериком в первую очередь экономический, тогда как выбор между клопидогрелом и другими P2Y12-ингибиторами — клинический.