Клопидогрель как антиагрегантный препарат¶

Клопидогрель — лекарственное средство, относящееся к группе антиагрегантов (дезагрегантов), то есть препаратов, снижающих способность тромбоцитов к склеиванию и тем самым препятствующих образованию тромбов. По химическому строению это производное тиенопиридина, по механизму действия — необратимый антагонист P2Y12-рецепторов тромбоцитов. Выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, чаще всего в форме гидросульфата клопидогреля. Применяется преимущественно в кардиологии и неврологии для профилактики атеротромботических осложнений.

¶Фармакологическая группа

В анатомо-терапевтическо-химической классификации (АТХ) клопидогрель относится к группе B01AC04 — «Антиагреганты, кроме гепарина». Это соответствует общей фармакологической категории «антиагреганты» — средства, влияющие на агрегацию тромбоцитов.

Антиагреганты отличаются от антикоагулянтов: последние (гепарин, варфарин, прямые оральные антикоагулянты) воздействуют на факторы свёртывания плазмы, тогда как антиагреганты действуют на клеточное звено гемостаза — тромбоциты. Клопидогрель не является ни антикоагулянтом, ни фибринолитиком.

По механизму действия антиагреганты делятся на несколько подгрупп:

• ингибиторы циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота);
• блокаторы P2Y12-рецепторов (клопидогрель, тикагрелор, прасугрел, тиенопиридины);
• ингибиторы фосфодиэстеразы (дипиридамол, цилостазол);
• блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (абциксимаб, тирофибан).

Клопидогрель принадлежит ко второй подгруппе — тиенопиридинам, необратимо блокирующим рецепторы P2Y12 к аденозиндифосфату (АДФ).

¶Механизм действия

Тромбоциты активируются при контакте с повреждённым эндотелием и коллагеном. Одним из ключевых медиаторов активации служит АДФ, высвобождаемый из плотных гранул тромбоцитов. АДФ связывается с пуринергическими рецепторами P2Y12 на поверхности тромбоцита, что запускает каскад внутриклеточных реакций: активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, изменение формы тромбоцита, секрецию гранул и агрегацию.

Клопидогрель является пролекарством: сам по себе он неактивен. После приёма внутрь он метаболизируется в печени с участием изоферментов цитохрома P450 (прежде всего CYP2C19) до активного тиолового метаболита. Этот метаболит образует дисульфидную связь с цистеиновым остатком рецептора P2Y12, необратимо его блокируя. Поскольку тромбоциты не имеют ядра и не синтезируют новые рецепторы, эффект сохраняется до конца жизни клетки — примерно 7–10 суток. Восстановление агрегационной способности происходит по мере появления новых тромбоцитов.

¶Показания к применению

Клопидогрель применяется как в монотерапии, так и в составе двойной антитромбоцитарной терапии (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой).

Основные показания:

• острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда с подъёмом и без подъёма сегмента ST;
• профилактика тромбоза стента после чрескожного коронарного вмешательства (стентирования);
• вторичная профилактика после перенесённого инфаркта миокарда или ишемического инсульта;
• симптоматическая облитерирующая болезнь артерий нижних конечностей;
• профилактика атеротромботических событий у пациентов с высоким риском.

При непереносимости ацетилсалициловой кислоты клопидогрель может использоваться как альтернативный антиагрегант.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь клопидогрель быстро всасывается; биодоступность исходного вещества высокая, однако доля препарата, превращающегося в активный метаболит, невелика — около 15 %. Максимальная концентрация активного метаболита достигается примерно через 30–60 минут. При приёме ударной дозы (обычно 300–600 мг) антиагрегантный эффект развивается в течение нескольких часов; при поддерживающей дозе 75 мг в сутки — постепенно, в течение 3–7 дней.

Выводится преимущественно почками и через кишечник в виде метаболитов. Период полувыведения исходного соединения составляет около 6 часов, активного метаболита — около 30 минут, но антиагрегантное действие значительно превышает эти сроки из-за необратимости связывания с рецептором.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее значимый нежелательный эффект — повышенный риск кровотечений, включая желудочно-кишечные, внутричерепные и послеоперационные. Возможны также:

• гематологические нарушения (тромбоцитопения, нейтропения, редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура);
• диспепсия, диарея, боли в животе;
• кожные реакции, сыпь, зуд;
• головная боль, головокружение.

Клопидогрель противопоказан при активном кровотечении, тяжёлой печёночной недостаточности, остром нарушении мозгового кровообращения геморрагического типа. При планировании хирургических вмешательств препарат обычно отменяют за 5–7 дней.

Известны случаи индивидуальной вариабельности ответа, связанной с полиморфизмом гена CYP2C19: у части пациентов («слабых метаболизаторов») активный метаболит образуется медленнее, что снижает эффективность. Это учитывается в клинических рекомендациях, а для некоторых категорий больных предусмотрены альтернативные P2Y12-ингибиторы.

¶Значение и место в терапии

Клопидогрель остаётся одним из наиболее изученных и широко применяемых антиагрегантов. Крупные рандомизированные исследования конца 1990-х — начала 2000-х годов (в частности, CAPRIE, CURE, CLARITY-TIMI 28) показали его способность снижать частоту сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с атеротромбозом. Двойная антитромбоцитарная терапия с участием клопидогреля стала стандартом ведения больных после коронарного стентирования.

Препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов во многих странах, выпускается под множеством торговых наименований и в виде дженериков после истечения патентной защиты. Его относят к базовым средствам вторичной профилактики атеротромботических событий наряду с ацетилсалициловой кислотой и статинами.