H1-гистаминовые рецепторы и их блокаторы¶

H1-гистаминовые рецепторы — подтип рецепторов к гистамину, относящийся к семейству родопсинподобных рецепторов, связанных с G-белками (GPCR). Локализуются преимущественно на клетках гладкой мускулатуры, эндотелия и нервной ткани; их активация гистамином запускает сигнальный каскад через Gq-белок, повышение внутриклеточного кальция и последующее сокращение мышц, расширение сосудов и рост проницаемости капилляров. Блокаторы H1-рецепторов — класс лекарственных средств, конкурентно препятствующих связыванию гистамина с этими рецепторами и тем самым устраняющих соответствующие эффекты.

¶История

Гистамин был выделен в 1910 году Генри Дейлом и Патриком Лейдлоу; тогда же обнаружили его способность вызывать сокращение гладких мышц и падение артериального давления. В 1937 году Даниэль Бове синтезировал первые соединения, блокирующие действие гистамина, — производные с антигистаминной активностью, за что в 1957 году получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине. В 1966 году Эшли и Стивен Хилл предложили концепцию двух подтипов рецепторов — H1 и H2, что объяснило различия в эффектах гистамина и действие разных групп препаратов. Классические антигистаминные средства первого поколения (дифенгидрамин, прометазин, хлоропирамин) появились в 1940–1950-х годах; неседативные препараты второго поколения (лоратадин, цетиризин, фексофенадин) — в 1980–1990-х.

¶Физиология и эффекты активации

H1-рецепторы экспрессируются в:

• гладких мышцах бронхов и кишечника — сокращение;
• эндотелии сосудов — расширение, повышение проницаемости, отёк;
• окончаниях чувствительных нервов — зуд и боль;
• ядрах гипоталамуса — регуляция цикла сон–бодрствование;
• клетках надпочечников — выброс катехоламинов.

При аллергической реакции гистамин высвобождается из тучных клеток и базофилов, что через H1-рецепторы даёт типичную симптоматику: зуд, чихание, ринорею, бронхоспазм, крапивницу, отёк Квинке. Центральные H1-рецепторы участвуют в поддержании бодрствования, поэтому их блокада вызывает сонливость.

¶Классификация блокаторов

Блокаторы H1-рецепторов делят на поколения:

По химической структуре выделяют этаноламины, этилендиамины, алкиламины, пиперазины и пиперидины. Отдельно рассматривают топические формы (глазные капли, назальные спреи) и системные препараты.

¶Механизм действия

Блокаторы H1-рецепторов конкурентно и обратимо связываются с рецептором, не активируя его, и вытесняют гистамин. Часть препаратов (например, цетиризин, лоратадин) дополнительно угнетают высвобождение медиаторов из тучных клеток. Седативный эффект первого поколения связан с блокадой центральных H1-рецепторов и проникновением через гематоэнцефалический барьер.

¶Применение

Основные показания:

• аллергический ринит и конъюнктивит;
• крапивница и другие аллергодерматозы;
• зудящие дерматозы;
• профилактика и лечение анафилактоидных реакций (в комплексе);
• укачивание (дифенгидрамин, прометазин);
• бессонница (дифенгидрамин, ограниченно).

¶Побочные эффекты и критика

Для первого поколения характерны сонливость, сухость во рту, задержка мочеиспускания, тахикардия, снижение внимания; их не рекомендуют водителям и при работе с механизмами. Второе поколение реже вызывает седацию, но отдельные препараты (терфенадин, астемизол) были отозваны из-за кардиотоксичности — удлинения интервала QT. Обсуждается связь длительного приёма некоторых антигистаминных с повышением аппетита и массы тела. Эффективность при неаллергических состояниях (например, при инфекционном рините) ограничена.