Пиперазины: строение, свойства и применение¶

Пиперазины — класс гетероциклических органических соединений, содержащих насыщенное шестичленное кольцо с двумя атомами азота, расположенными в пара-положении (1,4-диазациклогексан). Простейший представитель ряда — сам пиперазин (C₄H₁₀N₂) — представляет собой бесцветное кристаллическое вещество с температурой плавления около 106 °C и температурой кипения 146 °C. Благодаря наличию двух вторичных аминогрупп кольцо обладает основными свойствами и легко вступает в реакции алкилирования, ацилирования и солеобразования. Пиперазиновый фрагмент широко встречается в природных алкалоидах и является ключевым структурным мотивом в фармакологии.

¶Строение и номенклатура

Кольцо пиперазина существует в конформации «кресло», аналогично циклогексану. Атомы азота занимают 1-е и 4-е положения, что обеспечивает симметрию молекулы. По номенклатуре ИЮПАК соединение называется пиперазин или 1,4-диазациклогексан; в медицинской и технической литературе встречается также название диэтилендиамин.

Производные пиперазина классифицируют по числу и положению заместителей:

• N-монозамещённые — один атом азота несёт заместитель, второй остаётся вторичным амином;
• N,N'-дизамещённые — оба атома азота алкилированы или ацилированы;
• C-замещённые — заместители находятся в углеродном скелете кольца (положения 2, 3, 5, 6).

Заместители у атомов азота существенно влияют на основность и липофильность молекулы, что определяет её биодоступность и распределение в организме.

¶Физические и химические свойства

Пиперазин хорошо растворим в воде и полярных органических растворителях, образует устойчивые гидраты и соли с минеральными и органическими кислотами (гидрохлорид, цитрат, тартрат). Как двухосновное основание он способен присоединять два протона, образуя дикатион. Температура плавления и растворимость зависят от степени гидратации.

Химические превращения пиперазинов включают:

• алкилирование и арилирование по атомам азота;
• ацилирование с образованием амидов;
• реакцию с изоцианатами и изотиоцианатами;
• образование четвертичных аммониевых солей.

Кольцо устойчиво к восстановлению и окислению в мягких условиях, что важно для синтеза лекарственных веществ.

¶Получение

Основной промышленный способ — взаимодействие диэтаноламина или дихлорэтана с аммиаком при повышенных температуре и давлении в присутствии катализаторов. Реакция приводит к смеси этилендиамина, диэтилентриамина и пиперазина, которые разделяют ректификацией. В лабораторной практике пиперазин получают циклизацией этилендиаминовых производных или восстановительным аминированием.

¶Применение

¶Фармакология

Пиперазиновое ядро — один из наиболее распространённых скаффолдов в medicinal chemistry. Оно входит в структуру:

• антигельминтных средств (например, диэтилкарбамазин, применяемый против филяриатозов);
• антигистаминных препаратов (циклизин, меклозин);
• антипсихотиков и антидепрессантов (некоторые производные фенотиазина и бензамида);
• противовирусных и противоопухолевых агентов (например, иматиниб содержит метилпиперазиновый фрагмент);
• средств для лечения эректильной дисфункции и урологических расстройств.

Модификация заместителей у атомов азота позволяет тонко настраивать аффинность к рецепторам и ферментам, что делает пиперазин удобной платформой для создания новых лекарств.

¶Промышленность

Пиперазин и его производные используются как:

• ускорители вулканизации каучуков;
• ингибиторы коррозии металлов;
• промежуточные продукты в синтезе красителей и поверхностно-активных веществ;
• компоненты эпоксидных смол (в качестве отвердителей).

В аналитической химии пиперазин применяют для поглощения диоксида углерода и сероводорода из газовых смесей.

¶Биологическое значение

Пиперазиновый цикл встречается в природных соединениях, например в алкалоидах некоторых растений. В организме человека производные пиперазина могут образовываться при метаболизме этилендиамина. Некоторые N-замещённые пиперазины проявляют психоактивные свойства, что требует контроля их оборота.

¶Безопасность и регулирование

Пиперазин умеренно токсичен при проглатывании и раздражает слизистые оболочки. При работе с ним требуются средства индивидуальной защиты. Ряд производных пиперазина (например, некоторые дизайнерские наркотики класса бензилпиперазина) включены в списки контролируемых веществ в России и других странах. Лекарственные препараты на основе пиперазина отпускаются по рецепту.

¶Значение в синтетической химии

Благодаря доступности, стабильности и способности к разнообразной функционализации пиперазин остаётся востребованным строительным блоком в органическом синтезе. Ежегодно публикуются сотни работ, посвящённых синтезу новых пиперазиновых производных с потенциальной биологической активностью. Кольцо служит линкером в молекулах-«химерах», применяемых в химической биологии для направленной деградации белков.