Гликомакролы и гликопептидные антибиотики¶

Гликопептидные антибиотики — класс антибактериальных препаратов, в основе молекулы которых лежит гликозилированный циклический пептид. К этому классу относятся ванкомицин, тейкопланин, телаванцин, далбаванцин и ряд полусинтетических производных. Название «glycodal» (от греч. glykys — «сладкий» и лат. dal — условное обозначение далбаванцина) в научной и патентной литературе используется как собирательное обозначение липофильных гликопептидов — далбаванцина и его аналогов, модифицированных жирнокислотными «хвостами». В русскоязычных источниках устоявшегося термина нет; встречаются варианты «гликодалы», «липогликопептиды».

¶Общее понятие

Гликопептиды действуют на грамположительные бактерии, связываясь с D-аланил-D-аланиновым фрагментом пептидогликана клеточной стенки. Это блокирует транспептидацию и поперечную сшивку муреина, что приводит к лизису бактерии. Мишень находится на внешней стороне цитоплазматической мембраны, поэтому препараты не проникают внутрь клетки и не взаимодействуют с рибосомами.

Ключевые представители:

¶История

Ванкомицин выделен в 1953 году из почвенного актиномицета, найденного в образцах из джунглей Борнео (сотрудник Eli Lilly). В клиническую практику вошёл в 1958 году, но в 1960–1970-х отошёл на второй план из-за токсичности ранних «нечистых» партий и появления метициллина. Возврат интереса произошёл в 1980-х на фоне метициллин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA). Тейкопланин зарегистрирован в 1988 году. Далбаванцин одобрен FDA в 2014 году, оритаванцин — в 2014-м, телаванцин — в 2009-м. Термин «glycodal» закрепился в патентной литературе 2010-х годов для описания липофильной подгруппы.

¶Механизм действия

Молекула гликопептида образует пять водородных связей с концевым дипептидом D-Ala-D-Ala растущей цепи пептидогликана. Дополнительно липофильные производные (далбаванцин) встраиваются в мембрану и нарушают её барьерную функцию, а также вызывают димеризацию молекул, что усиливает связывание. Это даёт два механизма: ингибирование синтеза стенки и прямое повреждение мембраны. Именно липофильный «хвост» объясняет сохранение активности против штаммов с изменённым D-Ala-D-Lac (VRE), хотя для далбаванцина резистентность всё же описана.

¶Спектр активности

Активны против:

• метициллин-чувствительных и метициллин-резистентных стафилококков;
• Streptococcus pneumoniae, включая пенициллин-резистентные штаммы;
• Enterococcus faecalis и E. faecium (для ванкомицина — только чувствительные);
• Clostridioides difficile (ванкомицин внутрь);
• Corynebacterium, Bacillus, Listeria.

Не действуют на грамотрицательные бактерии, микобактерии и грибы, поскольку их внешняя мембрана непроницаема для крупных молекул.

¶Фармакокинетика

Ванкомицин и телаванцин вводятся внутривенно, плохо всасываются в ЖКТ (перорально — только при колите, вызванном C. difficile). Далбаванцин и оритаванцин имеют длительный период полувыведения (соответственно ~8,1 и ~16 суток), что позволяет применять их однократно или раз в неделю. Элиминация преимущественно почечная, поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция дозы и терапевтический лекарственный мониторинг (для ванкомицина — целевая остаточная концентрация 15–20 мг/л при тяжёлых инфекциях).

¶Применение

Основные показания:

• осложнённые инфекции кожи и мягких тканей (MRSA);
• госпитальная и вентилятор-ассоциированная пневмония;
• бактериемия, эндокардит, остеомиелит;
• инфекции, вызванные VRE (далбаванцин, оритаванцин, телаванцин);
• псевдомембранозный колит (ванкомицин внутрь).

Далбаванцин применяют при острых бактериальных инфекциях кожи однократно; оритаванцин — при тех же состояниях, а также при пневмонии.

¶Нежелательные эффекты

• нефротоксичность (особенно при сочетании с пиперациллином/тазобактамом, аминогликозидами, НПВС);
• «синдром красного человека» при быстром введении ванкомицина (гистаминовая реакция);
• ототоксичность (реже, чем у аминогликозидов);
• нейтропения, тромбоцитопения при длительном применении;
• гепатотоксичность (оритаванцин).

¶Резистентность

Резистентность энтерококков (VRE) связана с заменой D-Ala-D-Ala на D-Ala-D-Lac (опероны vanA, vanB), что снижает сродство ванкомицина в 1000 раз. У S. aureus описаны промежуточные (VISA) и гетерогенные (hVISA) штаммы, а также единичные полностью резистентные (VRSA) с плазмидой vanA, полученной от энтерококков. Липофильные «гликодалы» частично преодолевают эти механизмы, но устойчивость к далбаванцину уже зарегистрирована.

¶Значение

Гликопептиды остаются препаратами резерва при инфекциях, вызванных грамположительными кокками, устойчивыми к β-лактамам. Их доля в стационарном применении высока: ванкомицин входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов РФ. Разработка липофильных производных (условно «glycodal») — пример химической модификации, продлевающей жизнь класса в условиях растущей резистентности. Одновременно обсуждается риск избыточного эмпирического применения и связанная с ним селекция устойчивых штаммов.