Гликопептидные антибиотики и их свойства¶

Гликопептидные антибиотики — класс антибактериальных препаратов, в структуре которых присутствуют гликозилированные пептидные (олигопептидные) фрагменты. Действуют преимущественно на грамположительные бактерии, нарушая синтез клеточной стенки. Наиболее известные представители — ванкомицин и тейкопланин; к этому же классу относят телаванцин, далбаванцин и оритаванцин.

¶Химическое строение

Основу молекулы составляет гептапептидная цепь, состоящая из чередующихся природных и необычных аминокислот, к которой присоединены сахарные остатки. Именно гликозидные фрагменты определяют растворимость и часть антимикробной активности. Молекулярная масса соединений высока (обычно 1000–2000 Да), что отличает их от большинства других антибиотиков и затрудняет проникновение через мембраны грамотрицательных бактерий.

¶Механизм действия

Гликопептиды связываются с концевым фрагментом D-аланил-D-аланин растущих цепей пептидогликана — ключевого компонента клеточной стенки. Образовавшийся комплекс блокирует действие транспептидаз и трансгликозилаз, в результате чего пептидогликан не сшивается, стенка теряет прочность, и клетка лизируется. Поскольку мишень находится снаружи цитоплазматической мембраны, препараты действуют только на делящиеся клетки и являются бактерицидными для чувствительных штаммов.

¶Спектр активности

Класс активен главным образом против грамположительных микроорганизмов:

• метициллинрезистентный Staphylococcus aureus (MRSA);
• коагулазонегативные стафилококки;
• Enterococcus (в том числе ванкомицинрезистентные штаммы — для новых препаратов);
• Clostridium difficile (ванкомицин применяется перорально при псевдомембранозном колите);
• Streptococcus различных групп.

Грамотрицательные бактерии устойчивы, так как их наружная мембрана непроницаема для крупных молекул гликопептидов.

¶Применение

Ванкомицин — препарат выбора при тяжёлых инфекциях, вызванных MRSA, и при аллергии на пенициллины. Вводится внутривенно (при системных инфекциях) или перорально (при колите). Тейкопланин применяется при инфекциях кожи, мягких тканей и как средство для периоперационной профилактики. Новые полусинтетические липогликопептиды (далбаванцин, оритаванцин) обладают удлинённым периодом полувыведения и активностью против резистентных энтерококков.

¶Резистентность

Основной механизм — модификация мишени: у энтерококков оперон van меняет концевой фрагмент предшественника пептидогликана с D-Ala-D-Ala на D-Ala-D-Lac или D-Ala-D-Ser, что резко снижает сродство антибиотика. Резистентность к ванкомицину впервые описана в 1980-х годах и с тех пор распространилась в ряде стационаров. Это стимулировало разработку липогликопептидов, сохраняющих связывание с изменённой мишенью.

¶Побочные эффекты

Наиболее значимые нежелательные реакции:

• нефротоксичность (особенно при сочетании с аминогликозидами);
• ототоксичность;
• «синдром красного человека» при быстром внутривенном введении ванкомицина — гистамин-опосредованная реакция;
• нейтропения и тромбоцитопения при длительном применении тейкопланина.

Требуется терапевтический лекарственный мониторинг концентрации в крови для снижения риска токсичности.

¶Историческая справка

Ванкомицин выделен в 1953 году из Amycolatopsis orientalis (ранее Streptomyces orientalis) и внедрён в практику в 1958 году. Тейкопланин получен в 1978 году из Actinoplanes teichomyceticus. Долгое время гликопептиды оставались резервными препаратами, но рост MRSA и энтерококковых инфекций вывел их в число широко применяемых средств.