Экзостат — ингибитор ароматазы¶

Экзостат — торговое наименование лекарственного препарата на основе действующего вещества экземестан, относящегося к группе нестероидных ингибиторов ароматазы третьего поколения. Применяется в онкологии преимущественно для гормональной терапии рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, для приёма внутрь.

¶Общие сведения

Экземестан — синтетическое производное стероидной структуры, однако по механизму действия его относят к нестероидным (или «тип II») ингибиторам ароматазы. Препарат зарегистрирован под различными торговыми названиями в разных странах; «Экзостат» — одно из них, распространённое преимущественно на рынках России и ряда государств постсоветского пространства. Действующее вещество выпускается в дозировке 25 мг в одной таблетке.

Международное непатентованное наименование — экземестан (exemestane). Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (АТХ) относит препарат к коду L02BG06 — «ингибиторы ароматазы».

¶Механизм действия

Ароматаза (ароматазный комплекс, кодируемый геном CYP19A1) — фермент из семейства цитохромов P450, отвечающий за превращение андрогенов (андростендиона и тестостерона) в эстрогены (эстрон и эстрадиол) путём ароматизации стероидного кольца А.

Экземестан необратимо связывается с активным центром ароматазы, образуя ковалентный комплекс. Такой механизм называют «суицидным» или механизмом необратимого ингибирования: фермент инактивируется до того, как успевает высвободить продукт реакции. Восстановление активности ароматазы требует синтеза новых молекул фермента. Именно этим объясняется длительный эффект препарата, не требующий ежедневного приёма для поддержания концентрации в плазме на высоком уровне.

Снижение активности ароматазы приводит к падению уровня циркулирующих эстрогенов, что замедляет рост гормонозависимых опухолей молочной железы, несущих рецепторы к эстрогенам (ER+).

¶Показания к применению

Основные одобренные показания включают:

• Адъювантная терапия раннего гормоноположительного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после двух-трёх лет лечения тамоксифеном — с переходом на ингибитор ароматазы для завершения пятилетнего курса.
• Расширенная адъювантная терапия — продолжение гормонального лечения после завершения стандартного пятилетнего курса тамоксифена.
• Первая линия терапии распространённого (метастатического) рака молочной железы у постменопаузальных женщин с положительным статусом рецепторов эстрогенов.
• Вторая линия терапии после прогрессирования на фоне нестероидных ингибиторов ароматазы (например, анастрозола или летрозола).

Препарат не применяется у женщин в пременопаузе, поскольку у них основным источником эстрогенов являются яичники, а не периферическая ароматизация; подавление ароматазы в такой ситуации недостаточно и может стимулировать выработку гонадотропинов.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь экземестан быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность существенно повышается при приёме вместе с пищей — примерно на 40 %. Максимальная концентрация в плазме достигается в течение 1–2 часов. Препарат интенсивно распределяется в тканях, связывание с белками плазмы составляет около 90 %.

Метаболизируется в печени преимущественно под действием изофермента CYP3A4 путём окисления метиленовой группы. Основные метаболиты — 17-гидроэкземестан и другие производные — обладают слабой или незначительной ингибирующей активностью в отношении ароматазы. Выводится главным образом с мочой и калом в виде метаболитов; период полувыведения составляет около 24 часов.

¶Побочные эффекты

Профиль нежелательных реакций типичен для класса ингибиторов ароматазы и связан с дефицитом эстрогенов:

• приливы жара, повышенная потливость;
• артралгия и миалгия — наиболее частая причина отказа от терапии;
• снижение минеральной плотности костной ткани, повышение риска остеопороза и переломов;
• сухость влагалища, снижение либидо;
• головная боль, бессонница, утомляемость;
• повышение активности печёночных ферментов;
• тошнота, диспепсия.

Реже наблюдаются алопеция, отёки, гипертензия, депрессивные состояния. По сравнению с тамоксифеном экземестан реже вызывает тромбоэмболические осложнения и рак эндометрия, но чаще — костно-мышечные боли и потерю костной массы.

¶Противопоказания и ограничения

Препарат противопоказан при повышенной индивидуальной чувствительности к экземестану, при беременности и в период грудного вскармливания, а также у женщин в пременопаузе (до наступления менопаузы). С осторожностью назначают при выраженных нарушениях функции печени и почек, при тяжёлом остеопорозе.

Применение при беременности может нанести вред плоду, поэтому до начала терапии необходимо исключить беременность. Женщинам репродуктивного возраста, получающим препарат по особым показаниям, рекомендуется надёжная контрацепция.

¶Лекарственные взаимодействия

Экземестан метаболизируется через CYP3A4, поэтому мощные индукторы этого фермента (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, зверобой продырявленный) способны снижать концентрацию препарата в плазме и ослаблять его эффект. Мощные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, некоторые макролиды) могут, напротив, повышать экспозицию.

Одновременный приём эстрогенсодержащих препаратов (в том числе заместительной гормональной терапии) нежелателен, поскольку эстрогены нивелируют терапевтический эффект ингибитора ароматазы.

¶Место в терапевтической практике

Ингибиторы ароматазы третьего поколения — анастрозол, летрозол и экземестан — являются стандартом гормональной терапии гормоноположительного рака молочной железы у постменопаузальных женщин. Экземестан отличается стероидной структурой и необратимым механизмом действия, что отличает его от нестероидных обратимых ингибиторов.

Сравнительные исследования показывают сопоставимую эффективность всех трёх препаратов; выбор между ними определяется переносимостью, сопутствующими заболеваниями и профилем побочных эффектов у конкретной пациентки. Экземестан нередко назначают при непереносимости или прогрессировании на фоне нестероидных ингибиторов.

¶Правовой статус

Экземестан включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран, в том числе в России. Отпускается по рецепту врача. Торговое наименование «Экзостат» зарегистрировано как воспроизведённый лекарственный препарат (дженерик) и содержит то же действующее вещество, что и оригинальный препарат.