Валацикловир как действующее вещество¶

Валацикловир — синтетическое противовирусное средство, применяемое для лечения инфекций, вызываемых вирусами семейства герпесвирусов. Является L-валиновым эфиром ацикловира и представляет собой пролекарство: в организме человека он практически полностью превращается в ацикловир, который и обеспечивает противовирусное действие. Выпускается в форме таблеток для приёма внутрь под различными торговыми наименованиями; наиболее известный оригинальный препарат — «Валтрекс». Валацикловир входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран и широко используется в клинической практике.

¶Химическая природа и механизм действия

По химическому строению валацикловир — это сложный эфир ацикловира и аминокислоты L-валина. Молекулярная формула — C₁₃H₂₀N₆O₄, молярная масса около 324,34 г/моль. Гидрохлорид валацикловира хорошо растворим в воде, что обеспечивает высокую биодоступность при пероральном приёме.

Ключевая особенность валацикловира как действующего вещества состоит в том, что сам по себе он неактивен в отношении вирусов. После всасывания в желудочно-кишечном тракте он быстро и почти полностью гидролизуется ферментами печени (валацикловиргидролазой) с отщеплением валина и образованием ацикловира. Именно ацикловир является активной формой.

Механизм противовирусного действия ацикловира основан на его избирательном фосфорилировании вирусной тимидинкиназой. В инфицированной клетке ацикловир превращается в монофосфат, затем клеточными киназами — в ди- и трифосфат. Ацикловира трифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и встраивается в синтезируемую цепь вирусной ДНК, вызывая её обрыв. Поскольку первичное фосфорилирование происходит преимущественно вирусным ферментом, препарат действует избирательно на поражённые клетки, что снижает токсичность для здоровых тканей.

¶История создания

Ацикловир был синтезирован в 1970-х годах в исследовательских лабораториях компании Burroughs Wellcome (впоследствии вошла в состав GlaxoSmithKline) и стал одним из первых селективных противовирусных препаратов. Однако его пероральная биодоступность оказалась низкой — около 15–20 %, что требовало частого приёма (до пяти раз в сутки) и ограничивало эффективность.

Для решения этой проблемы был разработан валацикловир — пролекарство, созданное путём присоединения к ацикловиру аминокислоты L-валина. Это позволило задействовать кишечные и печёночные транспортёры пептидов и повысить биодоступность примерно в 3–5 раз (до 54–55 %). Валацикловир был одобрен для медицинского применения в США в 1995 году и с тех пор вошёл в клиническую практику во многих странах.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь валацикловир быстро всасывается и уже в стенке кишечника и печени превращается в ацикловир. Максимальная концентрация ацикловира в плазме достигается примерно через 1–2 часа. Биодоступность ацикловира при приёме валацикловира составляет около 54 % — существенно выше, чем при прямом приёме ацикловира.

Ацикловир распределяется в тканях и биологических жидкостях, включая спинномозговую жидкость, слюну, вагинальный секрет и содержимое везикул. Связывание с белками плазмы низкое — около 9–33 %. Период полувыведения ацикловира у взрослых с нормальной функцией почек составляет около 2,5–3,3 часа. Выводится преимущественно почками в неизменённом виде путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. При почечной недостаточности требуется коррекция доз.

¶Применение

Валацикловир применяется для лечения и профилактики заболеваний, вызванных вирусами простого герпеса (HSV-1 и HSV-2) и опоясывающего герпеса (Varicella zoster). Основные показания:

• Герпес губ и кожи — лечение обострений, сокращение сроков заживления и уменьшение боли.
• Генитальный герпес — лечение первичных и рецидивирующих эпизодов, а также супрессивная (подавляющая) терапия для снижения частоты рецидивов и риска передачи инфекции партнёру.
• Опоясывающий лишай (герпес зостер) — ускорение заживления, уменьшение острой боли и снижение риска постгерпетической невралгии, особенно при раннем начале лечения.
• Ветряная оспа — у детей и взрослых из групп риска.
• Профилактика цитомегаловирусной инфекции — у реципиентов трансплантатов органов и костного мозга (в ряде стран).

Препарат эффективнее при раннем начале терапии — в первые 48–72 часа после появления симптомов.

¶Формы выпуска и дозировки

Валацикловир выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, по 500 мг и 1000 мг. Дозировка зависит от показания: при герпесе губ обычно назначают по 2 г дважды в сутки в течение одного дня или по 500 мг дважды в сутки в течение нескольких дней; при опоясывающем герпесе — по 1 г три раза в сутки в течение 7 дней; при супрессивной терапии генитального герпеса — по 500 мг один раз в сутки. Существуют также диспергируемые формы для детей.

¶Безопасность и побочные эффекты

Валацикловир в целом хорошо переносится. Наиболее частые нежелательные реакции — головная боль, тошнота, диарея, головокружение. У пациентов с нарушением функции почек или при приёме высоких доз возможны нейротоксические эффекты: спутанность сознания, галлюцинации, тремор, судороги. При почечной недостаточности дозу снижают. Препарат с осторожностью применяют при беременности и в период лактации, хотя данные не указывают на повышенный риск пороков развития.

¶Место в терапии и аналоги

Валацикловир относится к группе нуклеозидных аналогов — противовирусных средств, мишенью которых являются герпесвирусы. К этой же группе принадлежат ацикловир, фамцикловир (пролекарство пенцикловира), ганцикловир и валганцикловир. По сравнению с ацикловиром валацикловир обеспечивает более удобный режим дозирования (реже приём) и сопоставимую или более высокую эффективность за счёт лучшей биодоступности. Фамцикловир имеет сходные показания и применяется при опоясывающем герпесе и генитальном герпесе.

Валацикловир остаётся одним из наиболее востребованных пероральных противогерпетических препаратов и входит в клинические рекомендации по лечению герпесвирусных инфекций.