Уратснижающие лекарственные средства¶

Уратснижающие лекарственные средства — группа препаратов, применяемых для снижения концентрации мочевой кислоты в крови и профилактики осложнений гиперурикемии, прежде всего подагры и уратного нефролитиаза. Мочевая кислота — конечный продукт пуринового обмена у человека; при её избыточном образовании или недостаточном выведении формируются кристаллы уратов, откладывающиеся в суставах, почках и мягких тканях. Целевой уровень терапии при подагре обычно составляет менее 360 мкмоль/л, а при тяжёлом течении с тофусами — менее 300 мкмоль/л.

¶Классификация

По механизму действия выделяют три основные группы:

• Ингибиторы ксантиноксидазы — блокируют фермент, превращающий пурины в мочевую кислоту, уменьшая её образование.
• Урикозурические средства — повышают выведение мочевой кислоты почками за счёт угнетения её обратного всасывания в канальцах.
• Уриказы (рекомбинантные) — ферменты, расщепляющие мочевую кислоту до аллантоина, который легко выводится.

Дополнительно применяются средства, влияющие на обмен пуринов опосредованно (например, лозартан, фенофибрат), а также препараты для купирования острого приступа, которые не снижают уровень кислоты, но уменьшают воспаление.

¶Ингибиторы ксантиноксидазы

Наиболее распространённая группа, применяемая как терапия первой линии.

¶Аллопуринол

Синтетический аналог гипоксантина, конкурентно ингибирующий ксантиноксидазу. Выпускается с 1960-х годов, остаётся самым доступным уратснижающим препаратом. Начинают с низких доз (50–100 мг/сут) с постепенным повышением до 300–600 мг/сут под контролем уровня мочевой кислоты. Основные нежелательные эффекты: кожная сыпь, диспепсия, редко — тяжёлые реакции гиперчувствительности, включая синдром Стивенса — Джонсона. Требует коррекции дозы при почечной недостаточности.

¶Фебуксостат

Непуриновый селективный ингибитор ксантиноксидазы, эффективный у пациентов с непереносимостью или недостаточным ответом на аллопуринол. Стандартная доза — 80–120 мг/сут. Метаболизируется печенью, что позволяет применять его при лёгкой и умеренной почечной недостаточности без существенной коррекции. Среди побочных эффектов — повышение печёночных ферментов, головная боль, обострения подагры в начале лечения. В ряде стран препарат отпускается по рецепту и имеет ограничения по сердечно-сосудистым рискам.

¶Урикозурические средства

Стимулируют экскрецию мочевой кислоты, блокируя реабсорбцию в проксимальных канальцах.

• Пробенецид — классический урикозурик, применяется реже из-за лекарственных взаимодействий и необходимости частого приёма.
• Сульфинпиразон — аналогичного действия, ограничен в применении из-за токсичности.
• Бензбромарон — эффективен, но связывается с риском гепатотоксичности, в ряде стран отозван.
• Лезенурад — современный селективный ингибитор URAT1, применяется при непереносимости других препаратов; не требует коррекции при почечной недостаточности.

Урикозурики противопоказаны при уратном нефролитиазе, поскольку увеличение экскреции кислоты способствует камнеобразованию. Для профилактики рекомендуется обильное питьё и ощелачивание мочи.

¶Рекомбинантные уриказы

• Разуриказа — рекомбинантная уриказа, вводимая внутривенно; применяется при тяжёлой подагре с тофусами и при профилактике синдрома лизиса опухоли. Обладает высокой иммуногенностью, возможны инфузионные реакции.
• Пеглотиказа — пегилированная форма, реже вызывает иммунный ответ, применяется у пациентов с недостаточным эффектом других средств.

Уриказы используются ограниченно из-за стоимости и парентерального введения.

¶Показания и принципы применения

Уратснижающая терапия показана при:

• рецидивирующих приступах подагры (два и более в год);
• наличии тофусов или уратной артропатии;
• уратном нефролитиазе;
• стойкой гиперурикемии с сопутствующими факторами риска.

Терапию начинают после стихания острого приступа, одновременно назначая противовоспалительную профилактику (колхицин или нестероидные противовоспалительные средства) на срок до 3–6 месяцев, поскольку резкое снижение уровня кислоты может спровоцировать обострение. Контроль концентрации мочевой кислоты проводят каждые 2–5 недель до достижения цели, затем — раз в 6–12 месяцев.

¶Немедикаментозные меры

Лекарственная терапия дополняется диетой с ограничением пуринов (мясные субпродукты, красное мясо, морепродукты, пиво), отказом от алкоголя и сладких напитков с фруктозой, снижением массы тела и достаточным потреблением жидкости. Эти меры усиливают эффект препаратов и позволяют уменьшить их дозы.

¶Историческая справка

Связь между мочевой кислотой и подагрой установлена в XIX веке. Аллопуринол синтезирован в 1956 году, внедрён в клиническую практику в 1966-м. Фебуксостат зарегистрирован в 2008 году. Рекомбинантные уриказы разработаны в 2000-х годах для лечения резистентных форм заболевания.

¶Безопасность и взаимодействия

Уратснижающие препараты требуют учёта сопутствующих заболеваний. Аллопуринол взаимодействует с азатиоприном и меркаптопурином, повышая их токсичность. Урикозурики ослабляют действие некоторых антибиотиков и диуретиков. При хронической болезни почек выбор средства и дозы подбираются индивидуально. Самолечение недопустимо: подбор препарата и контроль эффективности проводит врач.