Фебуксостат как уратснижающий препарат¶

Фебуксостат — лекарственное средство, относящееся к группе непуриновых селективных ингибиторов ксантиноксидазы. Применяется преимущественно для лечения гиперурикемии (повышенного уровня мочевой кислоты в крови) у пациентов с подагрой. Выпускается в форме таблеток для приёма внутрь под различными торговыми наименованиями; международное непатентованное наименование — фебуксостат.

¶Химическая характеристика

По химическому строению фебуксостат представляет собой производное тиазола — 2-(3-циано-4-изобутоксифенил)-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту. Молекулярная масса составляет около 316,4 г/моль. Вещество практически нерастворимо в воде, но растворимо в некоторых органических растворителях. Механизм действия основан на структурном сходстве с пуриновым основанием — гипоксантином, что позволяет препарату избирательно связываться с активным центром фермента ксантиноксидазы.

¶Механизм действия

Ксантиноксидаза — фермент, катализирующий заключительные этапы метаболизма пуринов: превращение гипоксантина в ксантин и далее ксантина в мочевую кислоту. Фебуксостат блокирует этот фермент, причём в отличие от аллопуринола он связывается преимущественно с восстановленной (Mo(IV)) формой активного центра. Такое селективное ингибирование приводит к снижению продукции мочевой кислоты и, соответственно, к уменьшению её концентрации в сыворотке крови. Поскольку фермент ингибируется неконкурентно, эффективность препарата сохраняется даже при высоких концентрациях субстрата.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь фебуксостат быстро и почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте; биодоступность превышает 80 %. Максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1–1,5 часа. Препарат активно связывается с белками плазмы (около 99 %). Метаболизируется в печени путём конъюгации с глюкуроновой кислотой и окисления; выводится главным образом через почки и кишечник. Период полувыведения составляет от 5 до 8 часов. У пациентов с нарушениями функции почек и печени возможна коррекция дозы.

¶Применение

Основное показание — хроническая гиперурикемия у взрослых с подагрой, когда диета и другие меры не позволяют достичь целевого уровня мочевой кислоты. Препарат назначают также при гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли у пациентов, получающих химиотерапию гемобластозов. Суточная доза обычно составляет 80 или 120 мг в зависимости от тяжести состояния и функции почек. Лечение может быть длительным, поскольку цель терапии — стойкое поддержание концентрации мочевой кислоты ниже целевого порога (как правило, менее 360 мкмоль/л, а при тяжёлой подагре — менее 300 мкмоль/л).

¶Сравнение с аллопуринолом

Фебуксостат часто применяют у пациентов с непереносимостью или недостаточной эффективностью аллопуринола.

¶Побочные эффекты и противопоказания

К наиболее частым нежелательным реакциям относятся головная боль, диарея, тошнота, повышение активности печёночных ферментов, кожная сыпь. В редких случаях возможны серьёзные реакции гиперчувствительности, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Препарат противопоказан при гиперчувствительности к компонентам, при беременности и в период грудного вскармливания, а также при тяжёлой печёночной недостаточности. Во время лечения рекомендуется периодический контроль уровня мочевой кислоты, функции печени и почек.

¶История и разработка

Фебуксостат был разработан японской фармацевтической компанией Teijin в сотрудничестве с другими исследовательскими группами. Первое одобрение для медицинского применения получено в 2008 году в Европе; в США препарат зарегистрирован в 2009 году. С момента выхода на рынок он занял нишу терапии подагры у пациентов, которым не подходит аллопуринол. В ряде стран выпускаются дженерики, что расширило доступность лечения.

¶Значение в медицине

Подагра — распространённое заболевание, связанное с отложением кристаллов уратов в суставах и тканях. Эффективный контроль гиперурикемии позволяет уменьшить частоту обострений и предотвратить образование тофусов и поражение почек. Фебуксостат рассматривается как важная альтернатива классическим уратснижающим средствам, особенно при их непереносимости. Дальнейшие исследования направлены на уточнение долгосрочной безопасности, влияния на сердечно-сосудистые исходы и оптимальных схем комбинированной терапии.