Аллопуринол как лекарственное средство¶

Аллопуринол — лекарственное средство из группы ингибиторов ксантиноксидазы, применяемое преимущественно для снижения концентрации мочевой кислоты в крови и профилактики приступов подагры. Представляет собой структурный аналог гипоксантина — природного пуринового основания, участвующего в обмене пуринов. Выпускается в виде таблеток для приёма внутрь; международное непатентованное наименование — allopurinol. Относится к препаратам, влияющим на обмен веществ, и не оказывает обезболивающего или противовоспалительного действия, поэтому не применяется для купирования уже развившегося приступа подагры.

¶История

Аллопуринол был синтезирован в середине XX века в ходе исследований аналогов пуриновых оснований, проводившихся для поиска противоопухолевых средств. В 1956 году американские исследователи Гертруда Элион и Джордж Хитчингс, работавшие в фармацевтической компании Burroughs Wellcome (ныне часть GlaxoSmithKline), обнаружили, что ряд производных пуринов подавляет фермент ксантиноксидазу. Первоначально соединения изучались как потенциальные противопухолевые препараты, однако клинического подтверждения этот эффект не получил.

В 1963 году тот же коллектив установил, что аллопуринол эффективно снижает образование мочевой кислоты, а в 1966 году препарат был одобрен в США для применения при подагре и гиперурикемии. За работы по механизмам действия пуриновых аналогов Гертруда Элион в 1988 году получила Нобелевскую премию по физиологии или медицине (совместно с Джеймсом Блэком и Джорджем Хитчингсом). С тех пор аллопуринол остаётся базовым препаратом для длительной терапии подагры и входит в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

¶Механизм действия

Мочевая кислота образуется в организме в ходе катаболизма пуриновых нуклеотидов. Ключевым ферментом этого пути является ксантиноксидаза, которая последовательно превращает гипоксантин в ксантин, а ксантин — в мочевую кислоту. Аллопуринол по строению близок к гипоксантину и выступает как конкурентный ингибитор ксантиноксидазы: он связывается с активным центром фермента и блокирует превращение субстратов.

В результате приёма препарата снижается продукция мочевой кислоты, а её предшественники — гипоксантин и ксантин — выводятся с мочой, будучи более растворимыми соединениями. Это уменьшает риск образования кристаллов уратов в суставах, почках и мягких тканях. Дополнительно аллопуринол снижает образование активных форм кислорода, генерируемых ксантиноксидазой, что связывают с его возможным влиянием на эндотелиальную функцию и окислительный стресс.

¶Показания к применению

Основные показания:

• подагра с гиперурикемией, в том числе при наличии тофусов и хронической подагрической артропатии;
• профилактика уратного нефролитиаза при повышенном уровне мочевой кислоты;
• гиперурикемия, возникающая при противоопухолевой терапии (синдром лизиса опухоли), особенно у пациентов с гемобластозами;
• вторичная гиперурикемия при некоторых заболеваниях крови и после трансплантации органов.

Терапию начинают в межприступный период, обычно в низкой дозе с постепенным повышением под контролем уровня мочевой кислоты в крови. Резкое начало приёма без противовоспалительной профилактики может спровоцировать обострение подагры, поэтому в первые месяцы лечения нередко назначают колхицин или нестероидные противовоспалительные средства.

¶Дозирование и формы выпуска

Препарат выпускается в таблетках по 100 и 300 мг. Суточная доза подбирается индивидуально и обычно составляет от 100 до 300 мг при лёгкой гиперурикемии и до 600–800 мг при тяжёлых формах, при этом она делится на несколько приёмов. При нарушении функции почек дозу снижают. Целевой уровень мочевой кислоты в крови при подагре, согласно современным рекомендациям, обычно ниже 360 мкмоль/л, а при тяжёлом течении — ниже 300 мкмоль/л.

¶Побочные эффекты и меры предосторожности

Наиболее частые нежелательные реакции — кожная сыпь, зуд, тошнота, диарея, повышение активности печёночных ферментов. Редко развиваются тяжёлые реакции гиперчувствительности, включая синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз иDRESS-синдром; они чаще связаны с носительством аллеля HLA-B*5801, распространённого среди некоторых азиатских популяций, и с почечной недостаточностью.

Во время лечения рекомендуется достаточное потребление жидкости для поддержания диуреза и профилактики образования ксантиновых камней. Требуется периодический контроль уровня мочевой кислоты, показателей печени и почек, общего анализа крови. Препарат противопоказан при выраженной гиперчувствительности к нему и с осторожностью применяется при беременности и в период грудного вскармливания.

¶Лекарственные взаимодействия

Аллопуринол повышает концентрацию в крови азатиоприна и 6-меркаптопурина, поскольку те метаболизируются ксантиноксидазой; при совместном применении их дозы снижают в несколько раз. Препарат усиливает действие непрямых антикоагулянтов, может повышать токсичность циклофосфамида и увеличивать риск кожных реакций при сочетании с ампициллином. Одновременный приём с тиазидными диуретиками повышает вероятность гиперчувствительности и гиперурикемии.

¶Место в терапии и аналоги

Аллопуринол остаётся наиболее изученным и доступным урикостатиком и входит в клинические рекомендации как препарат первой линии при подагре. Альтернативой служит фебуксостат — селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы, применяемый при непереносимости или недостаточной эффективности аллопуринола. Дополнительно используются урикозурические средства (например, пробенецид), повышающие выведение мочевой кислоты почками, и препараты, превращающие мочевую кислоту в более растворимую аллантоин (пэглотиказа, расбуриказа).

Немедикаментозные меры — ограничение пуринов в пище, снижение массы тела, отказ от алкоголя и сладких напитков с фруктозой — дополняют лекарственную терапию, но не заменяют её при стойкой гиперурикемии.