Уратснижающие лекарственные средства¶

Уратснижающие лекарственные средства — группа лекарственных препаратов, предназначенных для снижения концентрации мочевой кислоты в крови и коррекции нарушений пуринового обмена. Применяются главным образом при подагре, гиперурикемии и связанных с ними осложнениях (уратной нефропатии, тофусах, мочекаменной болезни). Мочевая кислота — конечный продукт распада пуриновых оснований у человека; её избыток откладывается в виде кристаллов урата натрия в суставах, почках и мягких тканях, вызывая воспаление и повреждение органов.

¶Механизм действия и классификация

По механизму действия уратснижающие препараты делятся на две основные группы.

¶Ингибиторы ксантиноксидазы

Ксантиноксидаза — фермент, катализирующий превращение гипоксантина в ксантин и далее в мочевую кислоту. Блокировка этого фермента снижает образование мочевой кислоты.

• Аллопуринол — синтетический аналог гипоксантина, конкурентный ингибитор ксантиноксидазы. Применяется с 1960-х годов, остаётся препаратом первой линии. Дозируется от 100 до 300 мг в сутки, при тяжёлой гиперурикемии — до 600–800 мг.
• Фебуксостат — непуриновый селективный ингибитор ксантиноксидазы. Эффективен у пациентов с непереносимостью или недостаточным ответом на аллопуринол. Стандартная доза — 80–120 мг в сутки.

¶Урикозурические средства

Эти препараты не уменьшают синтез мочевой кислоты, а ускоряют её выведение почками за счёт угнетения реабсорбции уратов в почечных канальцах.

• Пробенецид — блокирует транспорт уратов в проксимальных канальцах.
• Сульфинпиразон — аналогичный механизм, применяется реже из-за побочных эффектов.
• Бензбромарон — урикозурик, используемый преимущественно в странах Европы и Японии.

¶Прочие препараты

• Пеглотиказа — рекомбинантный фермент (уриказа), расщепляющий мочевую кислоту до аллантоина. Применяется при тяжёлой, рефрактерной подагре, в том числе при непереносимости стандартной терапии.
• Лесонурад — селективный ингибитор обратного захвата уратов в почках, одобрен в ряде стран для лечения подагры.

¶Показания к применению

Основные показания к назначению уратснижающей терапии:

• подагра с подтверждённой гиперурикемией (уровень мочевой кислоты выше 360 мкмоль/л, при тяжёлой подагре — выше 300 мкмоль/л);
• частые приступы подагрического артрита (два и более в год);
• наличие тофусов, уратной нефропатии, мочекаменной болезни;
• гиперурикемия на фоне химиотерапии опухолей (синдром лизиса опухоли);
• бессимптомная гиперурикемия в отдельных клинических ситуациях (решение принимается индивидуально).

Терапия обычно не начинается во время острого приступа подагры — её откладывают до стихания воспаления либо сочетают с противовоспалительными средствами и профилактикой обострений (колхицин, нестероидные противовоспалительные препараты).

¶Принципы лечения

Современные рекомендации предполагают достижение целевого уровня мочевой кислоты («treat-to-target»): ниже 360 мкмоль/л для большинства пациентов и ниже 300 мкмоль/л при тяжёлой подагре. Контроль уровня проводится через 2–4 недели после начала терапии и далее периодически. Дозу титруют постепенно, чтобы снизить риск обострений.

При недостаточной эффективности одного препарата возможна комбинированная терапия, например сочетание ингибитора ксантиноксидазы с урикозуриком. При почечной недостаточности выбор препарата и дозы корректируются.

¶Побочные эффекты и ограничения

• Аллопуринол: кожная сыпь, желудочно-кишечные расстройства, повышение печёночных ферментов; редко — тяжёлые реакции гиперчувствительности (синдром Стивенса — Джонсона), требующие отмены.
• Фебуксостат: нарушение функции печени, тошнота, головная боль; у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями требуется осторожность.
• Урикозурики: риск образования камней в почках, поэтому рекомендуются обильное питьё и ощелачивание мочи; противопоказаны при мочекаменной болезни и выраженной почечной недостаточности.
• Пеглотиказа: инфузионные реакции, риск анафилаксии, образование антител.

Уратснижающая терапия при подагре, как правило, пожизненная; самостоятельная отмена приводит к возврату гиперурикемии и возобновлению приступов.

¶Немедикаментозные меры

Лекарственная терапия дополняется диетой с ограничением пуринов (мясные субпродукты, красное мясо, некоторые морепродукты, пиво), снижением массы тела, отказом от алкоголя и достаточным потреблением жидкости. Эти меры сами по себе редко нормализуют уровень мочевой кислоты, но повышают эффективность препаратов.

¶Историческая справка

Связь между солями мочевой кислоты и подагрой установлена в XVIII–XIX веках. Аллопуринол синтезирован в 1956 году и вошёл в практику в 1960-х. Фебуксостат зарегистрирован в 2008–2009 годах. Уриказные препараты разработаны в конце XX — начале XXI века для пациентов с тяжёлыми формами заболевания.