Азатиоприн как иммуносупрессивный препарат¶

Азатиоприн — иммуносупрессивный лекарственный препарат из группы антиметаболитов (антагонистов пурина), применяемый для подавления иммунного ответа при трансплантации органов и при лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Представляет собой производное 6-меркаптопурина с добавленной нитроимидазольной группой, которая обеспечивает пролонгированное действие. Включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов; отпускается по рецепту.

¶Химическая структура и механизм действия

По химическому строению азатиоприн — это 1-метил-4-нитро-5-имидазолил-производное 6-меркаптопурина (полное название — 6-[(1-метил-4-нитро-1H-имидазол-5-ил)тио]-1H-пурин). Молекулярная масса — около 277,3 г/моль. В организме препарат быстро расщепляется, высвобождая активный метаболит 6-меркаптопурин, который затем превращается в тканях в тиогуаниновые нуклеотиды.

Механизм действия связан с нарушением синтеза нуклеиновых кислот. Метаболиты азатиоприна встраиваются в ДНК и РНК вместо нормальных пуриновых оснований, что блокирует деление клеток. Наиболее чувствительны к препарату быстро пролиферирующие клетки, прежде всего лимфоциты. Это приводит к подавлению как клеточного, так и гуморального иммунного ответа: снижается пролиферация T- и B-лимфоцитов, уменьшается выработка антител. Иммуносупрессивный эффект развивается постепенно и сохраняется длительно, поскольку активные метаболиты накапливаются внутри клеток.

¶История

Азатиоприн был синтезирован в 1957 году американскими исследователями Джорджем Хитчингсом и Гертрудой Элион в компании Burroughs Wellcome. Первоначально соединение изучалось как противоопухолевое средство — Элион и Хитчингс получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1988 году за разработку принципов рационального дизайна лекарств, в том числе пуриновых антиметаболитов. В 1968 году азатиоприн впервые применили для предотвращения отторжения пересаженной почки, что стало одним из ключевых событий в становлении клинической трансплантологии. До появления циклоспорина в 1980-х годах азатиоприн оставался основным иммуносупрессантом в трансплантологии.

¶Применение

¶Трансплантология

Азатиоприн используется для профилактики отторжения аллотрансплантатов — почек, сердца, печени, поджелудочной железы. В современной практике его чаще применяют в составе комбинированной терапии вместе с ингибиторами кальциневрина (циклоспорин, такролимус) и глюкокортикоидами, что позволяет снизить дозы каждого препарата и уменьшить токсичность.

¶Аутоиммунные и воспалительные заболевания

Препарат применяется при:

• системной красной волчанке;
• ревматоидном артрите;
• воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона, язвенный колит);
• аутоиммунном гепатите;
• миастении;
• дерматомиозите и полимиозите;
• тяжёлых формах псориаза и атопического дерматита;
• васкулитах, в том числе при гранулематозе с полиангиитом.

Также азатиоприн используют при некоторых гематологических заболеваниях и как «стероидсберегающий» агент, позволяющий уменьшить дозу глюкокортикоидов при длительной терапии.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь азатиоприн хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, биодоступность варьирует в пределах 40–60 %. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–2 часа. Препарат метаболизируется в печени и эритроцитах; активные метаболиты проникают в клетки и удерживаются там длительное время. Период полувыведения активных метаболитов из клеток составляет несколько суток, что объясняет отсроченное наступление эффекта и необходимость постепенной отмены. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов.

¶Побочные эффекты и риски

Основные нежелательные реакции:

• Миелосупрессия — угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), наиболее частый и опасный эффект; требует регулярного контроля анализа крови.
• Повышенная восприимчивость к инфекциям — как бактериальным, так и вирусным и грибковым.
• Повышенный риск злокачественных новообразований, в частности лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи, при длительном приёме.
• Гепатотоксичность, тошнота, рвота, диарея, панкреатит.
• Аллергические реакции, лихорадка, сыпь.

При беременности азатиоприн применяют только по строгим показаниям под наблюдением врача; препарат проникает через плаценту. При грудном вскармливании решение принимается индивидуально.

¶Лекарственные взаимодействия

Азатиоприн взаимодействует с аллопуринолом: последний блокирует фермент ксантиноксидазу, участвующий в метаболизме 6-меркаптопурина, что резко повышает концентрацию активных метаболитов и риск миелосупрессии. При необходимости совместного применения дозу азатиоприна снижают в несколько раз. Осторожность требуется при сочетании с другими иммуносупрессантами, препаратами, влияющими на кроветворение, и с ингибиторами АПФ. Вакцинация живыми вакцинами на фоне терапии противопоказана.

¶Контроль и мониторинг

Терапия азатиоприном требует регулярного лабораторного контроля: общий анализ крови (особенно число лейкоцитов и тромбоцитов), показатели функции печени, при необходимости — определение активности тиопуринметилтрансферазы (TPMT) и NUDT15, поскольку генетические особенности этих ферментов влияют на риск токсичности. Дозу подбирают индивидуально, начиная с минимальной.

¶Правовой статус и аналоги

Азатиоприн входит в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов РФ и в аналогичные перечни Всемирной организации здравоохранения. Выпускается в виде таблеток по 25 и 50 мг и порошка для приготовления раствора для инъекций. Торговые наименования включают «Азатиоприн», «Имуран». К препаратам той же группы (антиметаболиты-иммуносупрессанты) относятся метотрексат, микофенолата мофетил и 6-меркаптопурин.