6-меркаптопурин как противоопухолевый антиметаболит¶

6-меркаптопурин — синтетический пуриновый аналог, относящийся к классу антиметаболитов (антипуринов) и применяемый в качестве цитостатического (противоопухолевого и иммуносупрессивного) средства. По химической структуре представляет собой тиопурин — пуриновое основание, у которого гидроксильная группа в положении 6 заменена на тиольную (–SH). Молекулярная формула — C₅H₄N₄S, молярная масса — 152,18 г/моль. Международное непатентованное наименование — меркаптопурин; торговые названия — Пури-Нетол (Puri-Nethol) и др.

¶История

Соединение синтезировано в 1951 году американскими исследователями Гертрудой Элайон и Джорджем Хитчингсом в лабораториях компании Burroughs Wellcome. Работа велась в рамках программы поиска антиметаболитов нуклеиновых кислот; за вклад в разработку этих препаратов Элайон в 1988 году была удостоена Нобелевской премии по физиологии и медицине (совместно с Джеймсом Блэком и Джорджем Хитчингсом). В 1953 году препарат был одобрен для клинического применения при остром лейкозе. Позднее, в 1950-х годах, на его основе создан азатиоприн — иммуносупрессивное производное, широко применяемое при трансплантации органов.

¶Механизм действия

6-меркаптопурин является пролекарством: в клетке он превращается в активные метаболиты — тиоинозинмонофосфат (ТИМФ) и далее в тиогуаниновые нуклеотиды. Эти метаболиты:

• ингибируют синтез пуринов de novo — подавляют фермент ФРПФ-амидотрансферазу, блокируя образование адениловых и гуаниловых нуклеотидов;
• встраиваются в ДНК и РНК вместо гуанина, что приводит к нарушению репликации, транскрипции и разрывам цепей;
• ингибируют фермент тиопурин-S-метилтрансферазу (ТПМТ) и конкурируют за пути метаболизма.

Ключевой фермент метаболизма — тиопурин-S-метилтрансфераза (ТПМТ). Полиморфизм гена TPMT, а также гена NUDT15 определяет индивидуальную переносимость препарата: у пациентов со сниженной активностью фермента возрастает риск тяжёлой миелосупрессии.

¶Применение

Основные показания:

В терапии ОЛЛ у детей 6-меркаптопурин входит в стандартные протоколы поддерживающего лечения наряду с метотрексатом.

¶Побочные эффекты и токсичность

Наиболее значимые нежелательные реакции:

• миелосупрессия — лейкопения, тромбоцитопения, анемия (основной дозолимитирующий эффект);
• гепатотоксичность, холестаз;
• тошнота, рвота, диарея;
• повышение риска инфекций;
• редко — панкреатит, мукозит.

Терапия требует регулярного контроля формулы крови и функции печени. Перед началом лечения рекомендовано определение генотипа TPMT/NUDT15.

¶Лекарственные взаимодействия

Одновременный приём аллопуринола (ингибитора ксантиноксидазы) резко повышает концентрацию 6-меркаптопурина и риск токсичности — при необходимости дозу снижают на 75 %. Аналогично взаимодействует фебуксостат. Усиление миелосупрессии возможно при сочетании с другими цитостатиками и ко-тримоксазолом.

¶Лекарственные формы и дозирование

Выпускается в виде таблеток по 25 и 50 мг. Доза подбирается индивидуально с учётом заболевания, массы тела и генотипа; при ОЛЛ поддерживающая доза обычно составляет 50–75 мг/м² в сутки внутрь.

¶Правовой статус

В России 6-меркаптопурин включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) и отпускается по рецепту. Относится к противоопухолевым средствам, требующим соблюдения мер предосторожности при обращении (цитостатик).