Азатиоприн как иммуносупрессивный препарат¶

Азатиоприн — иммуносупрессивный лекарственный препарат из группы антиметаболитов (антагонистов пуринов), применяемый преимущественно для подавления иммунного ответа при трансплантации органов и при аутоиммунных заболеваниях. Представляет собой пролекарство: в организме превращается в активный метаболит 6-меркаптопурин, который нарушает синтез нуклеиновых кислот в быстро делящихся клетках, прежде всего в лимфоцитах. Выпускается в форме таблеток для приёма внутрь; международное непатентованное наименование — азатиоприн, торговые названия включают «Имуран».

¶История

Азатиоприн был синтезирован в конце 1950-х годов в исследованиях, связанных с поиском противоопухолевых средств на основе пуриновых антиметаболитов. Ключевую роль сыграли работы Гертруды Элион и Джорджа Хитчингса, изучавших 6-меркаптопурин и его производные. В 1957 году было показано, что 6-меркаптопурин подавляет иммунный ответ, а в 1959 году синтезирован азатиоприн как соединение с лучшими фармакокинетическими свойствами. В 1968 году препарат был одобрен в США.

Именно азатиоприн вместе с глюкокортикоидами лёг в основу первой успешной схемы иммуносупрессии при пересадке почки, что сделало трансплантацию органов клинически реальной практикой. В 1980 году Элион получила Нобелевскую премию по физиологии и медицине (совместно с Хитчингсом) за работы по антиметаболитам. Позднее, с появлением циклоспорина, а затем микофенолатов и такролимуса, роль азатиоприна в трансплантологии снизилась, но он сохраняет значение в ряде областей.

¶Механизм действия

Азатиоприн — пролекарство. После приёма внутрь он быстро превращается в 6-меркаптопурин, который далее метаболизируется с участием ферментов, в том числе тиопуринметилтрансферазы (TPMT) и ксантиноксидазы. Активные метаболиты — тиогуаниновые нуклеотиды — встраиваются в ДНК и РНК, блокируя их синтез и препятствуя делению клеток.

Основной эффект проявляется в отношении лимфоцитов, участвующих в иммунном ответе, что объясняет как иммуносупрессивное, так и цитостатическое действие. Поскольку препарат влияет на пролиферацию клеток, он также применяется как противоопухолевое средство при некоторых гематологических заболеваниях.

¶Применение

¶Трансплантация органов

Азатиоприн используется для профилактики отторжения пересаженных органов — почек, сердца, печени. Обычно входит в комбинированные схемы с глюкокортикоидами и другими иммуносупрессантами. В современной практике чаще уступает место микофенолата мофетилу, но остаётся альтернативой при непереносимости или недоступности последнего.

¶Аутоиммунные и воспалительные заболевания

Препарат применяется при:

• системной красной волчанке;
• ревматоидном артрите;
• воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона, язвенный колит);
• аутоиммунном гепатите;
• миастении;
• некоторых васкулитах и дерматологических заболеваниях.

¶Другие области

Азатиоприн иногда используется при рассеянном склерозе, при профилактике реакции «трансплантат против хозяина» после пересадки костного мозга, а также в дерматологии и офтальмологии при тяжёлых иммуноопосредованных процессах.

¶Дозирование и контроль

Доза подбирается индивидуально с учётом заболевания, массы тела и переносимости. Терапия требует регулярного лабораторного контроля: общего анализа крови (уровень лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина) и показателей функции печени. В начале лечения контроль проводят часто, в дальнейшем — реже, но на постоянной основе.

Существенное значение имеет активность фермента TPMT: при её низкой активности метаболизм препарата замедлен, что повышает риск тяжёлой миелосупрессии. В ряде случаев перед началом терапии рекомендуется генетическое тестирование или определение активности TPMT.

¶Побочные эффекты и риски

Наиболее значимые нежелательные реакции связаны с угнетением костного мозга:

• лейкопения и повышенный риск инфекций;
• тромбоцитопения;
• анемия.

Другие возможные эффекты: тошнота, поражения печени, панкреатит, аллергические реакции, выпадение волос. При длительном приёме повышается риск некоторых злокачественных новообразований, в частности лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи, что связано с общей иммуносупрессией.

Препарат противопоказан при беременности (за исключением особых случаев под строгим контролем), при выраженной миелосупрессии, активных тяжёлых инфекциях. В период лечения не рекомендуются живые вакцины.

¶Лекарственные взаимодействия

Азатиоприн взаимодействует с рядом препаратов:

Это требует осторожности при комбинированной терапии и коррекции доз.

¶Правовой статус

Азатиоприн относится к рецептурным препаратам. В России он включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, что отражает его значимость для лечения тяжёлых заболеваний. Отпуск осуществляется только по назначению врача.

¶Значение

Азатиоприн стал одним из первых препаратов, доказавших возможность медикаментозного управления иммунным ответом, и заложил основу современной иммуносупрессивной терапии. Несмотря на появление более избирательных средств, он остаётся доступным и востребованным лекарством в трансплантологии, ревматологии, гастроэнтерологии и других областях медицины.