Такролимус: показания к применению¶

Такролимус — иммуносупрессивный лекарственный препарат из группы ингибиторов кальциневрина, применяемый преимущественно для профилактики отторжения трансплантированных органов и в терапии иммуноопосредованных заболеваний. Действующее вещество известно также под международным непатентованным наименованием такролимус (tacrolimus) и торговыми названиями, среди которых наиболее распространено «Програф». Препарат выпускается в формах для перорального приёма (капсулы, таблетки пролонгированного действия) и в виде концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения, а также в форме мази для наружного применения.

¶Механизм действия

Такролимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, и образовавшийся комплекс подавляет фермент кальциневрин — фосфатазу, необходимую для активации транскрипционного фактора NF-AT. Блокирование этого пути нарушает передачу сигнала от T-клеточного рецептора и препятствует продукции интерлейкина-2 и других цитокинов, вследствие чего подавляется пролиферация и активация T-лимфоцитов. Именно Т-клеточный ответ играет ключевую роль в отторжении аллотрансплантата, что и определяет основные показания к применению препарата. По механизму действия такролимус близок к циклоспорину, но превосходит его по силе иммуносупрессии в несколько раз.

¶Показания к применению

¶Профилактика отторжения трансплантата

Основное показание — профилактика реакции отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца у взрослых и детей. При пересадке печени такролимус рассматривается как препарат первой линии. При трансплантации почек и сердца он применяется как в качестве основного иммуносупрессанта, так и в схемах с переходом с циклоспорина при недостаточной эффективности или непереносимости последнего. Препарат используют в сочетании с глюкокортикостероидами и, при необходимости, с микофенолата мофетилом или ингибиторами mTOR.

¶Резистентные формы отторжения

Такролимус показан при лечении реакции отторжения, резистентной к другим иммуносупрессивным схемам. Внутривенная форма применяется при острых эпизодах, когда пероральный приём невозможен или недостаточен.

¶Иммуноопосредованные заболевания

Помимо трансплантологии, препарат применяется при ряде аутоиммунных и иммуноопосредованных состояний:

• атопический дерматит (наружная форма — мазь);
• тяжёлые формы псориаза;
• ревматоидный артрит в составе комплексной терапии;
• язвенный колит и болезнь Крона при неэффективности стандартного лечения;
• нефротический синдром, в том числе при гломерулонефрите;
• профилактика реакции «трансплантат против хозяина» при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;
• увеит, склеродермия, миастения и другие состояния, требующие подавления иммунного ответа.

Часть этих показаний относится к применению вне официальных инструкций и определяется клиническими рекомендациями и решением врачебного консилиума.

¶Формы выпуска и дозирование

Дозу подбирают индивидуально с учётом массы тела, функции печени и почек, а также концентрации препарата в крови. Терапевтический лекарственный мониторинг обязателен, поскольку диапазон между эффективной и токсической концентрацией узок.

¶Побочные эффекты и противопоказания

К наиболее частым нежелательным реакциям относятся нефротоксичность, тремор, головная боль, гипергликемия, артериальная гипертензия, диарея, гипомагниемия и гиперкалиемия. Возможно развитие инфекций, в том числе оппортунистических, и лимфопролиферативных заболеваний на фоне длительной иммуносупрессии. При наружном применении возможны жжение и зуд в месте нанесения.

Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к такролимусу или компонентам основы, а также при наличии в анамнезе тяжёлых реакций на макролиды. С осторожностью применяют при печёночной и почечной недостаточности, удлинении интервала QT, беременности и в период грудного вскармливания.

¶Лекарственные взаимодействия

Такролимус метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A4 системы цитохрома P450. Ингибиторы этого фермента (кетоконазол, эритромицин, дилтиазем, грейпфрутовый сок) повышают концентрацию препарата и риск токсичности, а индукторы (рифампицин, карбамазепин, зверобой) — снижают её и повышают риск отторжения. Одновременный приём с другими нефротоксичными средствами усиливает повреждение почек.

¶Историческая справка

Такролимус был выделен в 1984 году из бактерии Streptomyces tsukubaensis в ходе исследований японской компании Fujisawa. Название происходит от места обнаружения — города Цукуба. Первое одобрение для клинического применения при трансплантации печени получено в 1993 году в Японии, затем препарат был зарегистрирован в США и Европе. В дальнейшем спектр показаний расширился за счёт дерматологии и гастроэнтерологии.