Такролимус: иммунодепрессант из класса макролидов¶

Такролимус — лекарственное средство из группы иммунодепрессантов, природный макролидный лактон, продуцируемый бактерией Streptomyces tsukubaensis. Применяется главным образом для профилактики и лечения реакции отторжения после аллотрансплантации органов, а также при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях кожи. Международное непатентованное наименование — такролимус; распространённые торговые названия — Програф, Адваграф, Протопик.

¶История

Такролимус был выделен в 1984 году японской исследовательской группой компании Fujisawa (позднее вошла в состав Astellas Pharma) из образцов почвы, собранных в окрестностях горы Цукуба. Вещество получило кодовое обозначение FK-506 по аббревиатуре места находки. В 1989 году были опубликованы первые данные о его иммуносупрессивной активности, значительно превосходившей циклоспорин в экспериментах in vitro. Одобрение регуляторных органов для профилактики отторжения печени и почек последовало в 1994 году в Японии и США. В 2000-х годах была разработана мазевая форма для наружного применения при атопическом дерматите.

¶Механизм действия

Такролимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12 (FK506-связывающий белок), образуя комплекс, который ингибирует кальциневрин — кальций-зависимую фосфатазу. Блокирование кальциневрина препятствует дефосфорилированию транскрипционного фактора NF-AT и его проникновению в ядро Т-лимфоцитов. В результате подавляется транскрипция генов интерлейкина-2 и других цитокинов, необходимых для активации и пролиферации Т-клеток. Именно Т-лимфоциты играют ключевую роль в клеточном иммунном ответе, лежащем в основе отторжения трансплантата.

По механизму действия такролимус аналогичен циклоспорину, но связывается с другим иммунофилином (циклоспорин — с циклофилином) и обладает в 10–100 раз более высокой активностью in vitro.

¶Формы выпуска

¶Применение

¶Трансплантология

Основное показание — профилактика отторжения после пересадки печени, почек, сердца, лёгких и поджелудочной железы. Такролимус входит в базовую схему иммуносупрессии вместе с микофенолата мофетилом и глюкокортикоидами. Препарат позволяет снизить частоту острых кризов отторжения по сравнению с циклоспорином и широко используется как средство первой линии.

¶Дерматология

Наружная форма применяется при атопическом дерматите средней и тяжёлой степени у взрослых и детей старше двух лет, а также при других воспалительных дерматозах. Мазь не вызывает атрофии кожи, характерной для топических глюкокортикоидов, что делает её удобной для длительной терапии на чувствительных участках — лице, шее, в складках.

¶Другие области

Препарат иногда используется при лечении увеита, псориаза, витилиго, а также в составе терапии некоторых аутоиммунных заболеваний под контролем специалиста.

¶Фармакокинетика

Биодоступность при пероральном приёме варьирует от 20 до 30 %, значительно снижаясь при приёме пищи. Максимальная концентрация в крови достигается через 1–3 часа. Такролимус метаболизируется в печени системой цитохрома P450, преимущественно изоферментом CYP3A4, и выводится с желчью. Период полувыведения составляет около 12 часов у взрослых и может удлиняться при печёночной недостаточности. Из-за узкого терапевтического окна требуется регулярный мониторинг концентрации препарата в крови.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции:

• нефротоксичность — повышение креатинина, снижение клубочковой фильтрации;
• нейротоксичность — тремор, головная боль, парестезии, бессонница;
• гипергликемия и развитие диабета после трансплантации;
• артериальная гипертензия;
• гиперкалиемия, гипомагниемия;
• инфекционные осложнения, связанные с иммуносупрессией (цитомегаловирус, грибковые поражения);
• при наружном применении — жжение, зуд, эритема в месте нанесения.

При длительном приёме повышается риск лимфопролиферативных заболеваний и злокачественных новообразований кожи.

¶Лекарственные взаимодействия

Такролимус взаимодействует с препаратами, влияющими на CYP3A4. Ингибиторы фермента (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, дилтиазем, грейпфрутовый сок) повышают концентрацию такролимуса и риск токсичности. Индукторы (рифампицин, карбамазепин, зверобой) снижают его эффективность. Одновременный приём с другими нефротоксичными средствами (аминогликозиды, амфотерицин B) усиливает повреждение почек.

¶Особые указания

Препарат отпускается по рецепту и назначается только врачом с опытом иммуносупрессивной терапии. В период лечения рекомендуется избегать вакцинации живыми вакцинами и ограничивать инсоляцию. При беременности и в период лактации применение возможно только при превышении ожидаемой пользы над риском. Пациентам с удлинённым интервалом QT на ЭКГ требуется осторожность.

¶Значение

Такролимус относится к базовым иммунодепрессантам современной трансплантологии и включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран, включая Россию. Его внедрение существенно повысило выживаемость трансплантатов и снизило частоту острых кризов отторжения. В дерматологии наружная форма расширила возможности длительной противовоспалительной терапии без побочных эффектов стероидов.