Ралтегравир: препарат для лечения ВИЧ¶

Ралтегравир (международное непатентованное наименование; торговое название «Исентресс») — антиретровирусный препарат, ингибитор интегразы ВИЧ, применяемый в составе комбинированной терапии ВИЧ-инфекции у взрослых и детей. Относится к классу ингибиторов интегразы — относительно новой группе противовирусных средств, блокирующих встраивание вирусной ДНК в геном клетки-хозяина. Включён в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

¶Механизм действия

Ралтегравир подавляет фермент интегразу ВИЧ-1, отвечающий за интеграцию провирусной ДНК в хромосомную ДНК инфицированной клетки. Без этого этапа вирус не способен завершить свой жизненный цикл и размножаться. Препарат блокирует стадию переноса цепи (strand transfer) — ключевой шаг встраивания. Поскольку интегразы человека и ВИЧ различаются, избирательность действия обеспечивает относительно низкую токсичность для клеток организма.

¶История и разработка

Ралтегравир был создан в лабораториях компании Merck & Co. Одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в октябре 2007 года — это был первый в мире ингибитор интегразы, разрешённый к клиническому применению. Разработка класса началась в 1990-х годах на основе дикетокислот, однако ранние соединения обладали низкой биодоступностью. Ралтегравир стал результатом оптимизации молекулы, что позволило получить препарат с приемлемым профилем эффективности и переносимости.

¶Формы выпуска и дозирование

Препарат выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, и в форме жевательных таблеток, а также раствора для приёма внутрь (для детей). Стандартная доза для взрослых — 400 мг два раза в сутки или 1200 мг один раз в сутки (режим, одобренный позднее). Дозировка у детей рассчитывается по массе тела. Ралтегравир применяется в комбинации с другими антиретровирусными средствами, как правило, с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

¶Клиническая эффективность

В клинических исследованиях (программы BENCHMRK, STARTMRK и других) ралтегравир показал высокую вирусологическую эффективность: устойчивое подавление вирусной нагрузки у значительной части пациентов, включая тех, кто ранее получал лечение и имел резистентность к другим классам препаратов. Схемы на основе ралтегравира демонстрировали быстрое снижение концентрации РНК ВИЧ в плазме крови. Препарат также изучался в рамках стратегии «лечение как профилактика».

¶Побочные эффекты и безопасность

Наиболее частые нежелательные явления — головная боль, тошнота, бессонница, утомляемость. Редко отмечаются повышение активности печёночных ферментов и аллергические реакции. Описаны случаи миопатии и рабдомиолиза при сочетании с некоторыми препаратами. Ралтегравир не требует коррекции дозы при почечной недостаточности лёгкой и средней степени. При тяжёлой печёночной недостаточности (класс C по Чайлд — Пью) препарат применяется с осторожностью.

¶Лекарственные взаимодействия

Ралтегравир метаболизируется преимущественно путём глюкуронидации (фермент UGT1A1). Он не является значимым субстратом или ингибитором системы цитохрома P450, что снижает риск взаимодействий по сравнению с некоторыми другими антиретровирусными средствами. Тем не менее известны взаимодействия с рифампицином (снижает концентрацию ралтегравира), а также с некоторыми противосудорожными препаратами. Антациды, содержащие алюминий и магний, уменьшают всасывание ралтегравира.

¶Резистентность

Устойчивость ВИЧ к ралтегравиру возникает при определённых мутациях в гене интегразы. Препарат имеет относительно низкий генетический барьер резистентности по сравнению с некоторыми ингибиторами протеазы, поэтому важен контроль приверженности терапии. При развитии резистентности рассматривается переход на другие ингибиторы интегразы второго поколения (долутегравир, биктегравир).

¶Применение в мире

Ралтегравир входит в состав рекомендуемых схем первой линии в ряде национальных и международных руководств. В странах с ограниченными ресурсами его применение расширилось после снижения цен и появления дженериков. Препарат включён в список основных лекарственных средств ВОЗ. В Российской Федерации зарегистрирован и применяется в рамках программ лечения ВИЧ-инфекции.

¶Место в классе ингибиторов интегразы

Помимо ралтегравира, к этому классу относятся долутегравир, биктегравир и элвитегравир. Ралтегравир уступает долутегравиру по кратности приёма и, по данным ряда исследований, по вирусологической эффективности, однако остаётся востребованным благодаря накопленному опыту применения, изученному профилю безопасности и наличию детских форм. Комбинированные препараты, содержащие ралтегравир, упрощают схемы терапии.

¶Значение

Появление ралтегравира стало важным этапом в лечении ВИЧ-инфекции: новый механизм действия позволил эффективно лечить пациентов с резистентностью к ранее доступным препаратам и расширил возможности комбинированной терапии. Класс ингибиторов интегразы впоследствии занял центральное место в современных схемах антиретровирусной терапии.