Препараты для снижения уровня кортизола¶

Лекарства от повышенного кортизола — группа фармакологических средств, применяемых для снижения избыточной продукции кортизола корой надпочечников или для блокады его действия на ткани-мишени. Используются преимущественно при эндогенном гиперкортизолизме (синдроме Кушинга), а также в рамках подготовки к оперативному вмешательству и в терапии отдельных форм адренокортикального рака. Следует отличать медикаментозную терапию от хирургических методов (аденомэктомия, двусторонняя адреналэктомия), которые при большинстве форм синдрома Кушинга остаются радикальными.

¶Физиологическая основа

Кортизол — глюкокортикостероидный гормон, синтезируемый пучковой зоной коры надпочечников под контролем адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофиза, который, в свою очередь, регулируется кортиколиберином гипоталамуса. Синтез кортизола идёт из холестерина через ряд ферментативных реакций (в частности, с участием CYP11A1, CYP17A1, CYP21A2, CYP11B1). Хроническое повышение уровня кортизола приводит к центральному ожирению, артериальной гипертензии, гипергликемии, остеопорозу, иммуносупрессии, мышечной слабости и психическим нарушениям. Цель лекарственной терапии — либо подавить избыточную секрецию гормона, либо заблокировать его рецепторы.

¶Классификация препаратов

Средства, снижающие уровень кортизола, делят на несколько групп по механизму действия.

¶Ингибиторы стероидогенеза

Подавляют ферменты, участвующие в синтезе кортизола в надпочечниках:

• Кетоконазол — противогрибковый препарат, который в высоких дозах блокирует CYP17A1, CYP11A1 и CYP11B1. Применяется при синдроме Кушинга, в том числе при эктопической продукции АКТГ.
• Метирапон — ингибирует 11β-гидроксилазу (CYP11B1), блокируя превращение 11-дезоксикортизола в кортизол. Используется для диагностики и лечения.
• Митотан — адренолитическое средство, избирательно накапливающееся в коре надпочечников и вызывающее её деструкцию; применяется при адренокортикальном раке.
• Осилодростат — селективный ингибитор CYP11B1, зарегистрированный для лечения эндогенного синдрома Кушинга у взрослых.

¶Блокаторы глюкокортикоидных рецепторов

• Мифепристон — антагонист рецепторов кортизола и прогестерона; при синдроме Кушинга применяется в дозах, блокирующих глюкокортикоидные рецепторы, что устраняет симптомы гиперкортизолизма без снижения концентрации самого гормона в крови.

¶Препараты, подавляющие секрецию АКТГ

При болезни Кушинга (АКТГ-продуцирующая аденома гипофиза) используются:

• Пасиреотид — аналог соматостатина, подавляющий секрецию АКТГ;
• Каберголин — агонист дофаминовых рецепторов, снижающий продукцию АКТГ в части случаев.

¶Применение

Основные показания к медикаментозному снижению кортизола:

Дозы подбираются индивидуально под контролем суточной экскреции свободного кортизола, уровня кортизола в крови и клинической картины. При过快 снижении возможны симптомы надпочечниковой недостаточности, поэтому титрация проводится постепенно.

¶Побочные эффекты и ограничения

Каждый класс имеет характерные нежелательные реакции:

• Кетоконазол — гепатотоксичность, гинекомастия у мужчин, нарушения менструального цикла, тошнота.
• Метирапон — гирсутизм, акне, отёки, артериальная гипертензия вследствие накопления минералокортикоидных предшественников.
• Митотан — выраженная желудочно-кишечная токсичность, неврологические нарушения, надпочечниковая недостаточность.
• Мифепристон — риск гипертензии, отёков, гипокалиемии; требует мониторинга.
• Осилодростат — удлинение интервала QT, гипокалиемия, отёки, повышение артериального давления.

Общий риск всех препаратов — ятрогенная надпочечниковая недостаточность при передозировке, что требует постоянного лабораторного контроля и обучения пациента правилам «стрессовых доз» глюкокортикоидов.

¶Немедикаментозные аспекты

Лекарственная терапия не заменяет устранение причины гиперкортизолизма. При болезни Кушинга предпочтительна транссфеноидальная аденомэктомия, при аденоме надпочечника — лапароскопическая адреналэктомия. Медикаменты играют роль вспомогательного или паллиативного звена. Также важно учитывать, что так называемый «псевдокушингоид» на фоне хронического стресса, депрессии, алкоголизма или приёма некоторых препаратов (глюкокортикоиды, оральные контрацептивы) не является истинным эндогенным гиперкортизолизмом и не требует назначения ингибиторов стероидогенеза — здесь показана коррекция первичного фактора.

¶Перспективные направления

Разрабатываются селективные ингибиторы отдельных ферментов стероидогенеза с меньшим числом побочных эффектов, а также новые антагонисты глюкокортикоидных рецепторов. Исследуется применение таргетных препаратов при адренокортикальном раке. Отдельное направление — оптимизация схем комбинированной терапии для снижения доз отдельных компонентов и уменьшения токсичности.