Митотан как противоопухолевый препарат¶

Митотан — синтетическое производное дихлордифенилтрихлорэтана (ДДТ), применяемое в медицине как противоопухолевый цитостатик и как средство для подавления функции коры надпочечников. Химическое название — 1,1-дихлор-2-(о-хлорфенил)-2-(п-хлорфенил)этан; международное непатентованное наименование — митотан (лат. mitotanum), торговые наименования включают Лизодрен. Препарат относится к группе адренолитических средств, избирательно накапливается в тканях коры надпочечников и клетках кортикостеромы, вызывая их необратимое повреждение.

¶История

Митотан был синтезирован в 1940-х годах в ходе поиска инсектицидов, родственных ДДТ. В 1949 году американские исследователи Нельсон, Вудворд и Дрейпер обнаружили, что у собак, получавших это соединение, развивается обширный некроз коры надпочечников с последующей недостаточностью органа. Это наблюдение положило начало изучению митотана как адренолитического агента.

В начале 1960-х годов препарат вошёл в клиническую практику для лечения болезни Кушинга и неоперабельного рака коры надпочечников. В 1970 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило митотан (под торговым названием Lysodren) для терапии нерезектабельной адренокортикальной карциномы. С тех пор препарат остаётся одним из немногих средств, зарегистрированных именно по этому показанию, и включён в перечень жизненно необходимых лекарственных препаратов ряда стран, включая Россию.

¶Механизм действия

Митотан действует преимущественно на митохондрии клеток коры надпочечников. Он ингибирует ферменты стероидогенеза, в первую очередь 11-бета-гидроксилазу и холестерин-десмолазу, а также нарушает транспорт холестерина внутрь митохондрий — процесс, необходимый для синтеза кортизола, альдостерона и андрогенов. Кроме того, препарат вызывает деструкцию митохондриальных мембран и гибель адренокортикальных клеток.

Селективность митотана объясняется его липофильностью и способностью накапливаться в тканях с высоким содержанием липидов, к которым относится кора надпочечников. Именно поэтому препарат избирательно поражает как нормальную, так и опухолевую ткань надпочечников, что требует заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами.

¶Показания к применению

Основные области применения митотана:

• Адренокортикальная карцинома — неоперабельные, метастатические или рецидивирующие формы; препарат применяется как в монотерапии, так и в комбинации с цитостатиками (например, с этопозидом, доксорубицином и цисплатином).
• Синдром Кушинга — при гиперкортицизме опухолевого генеза, а также в случаях, когда хирургическое лечение невозможно или неэффективно.
• Болезнь Кушинга — как средство, снижающее продукцию кортизола при аденоме гипофиза, в том числе в период подготовки к операции.

В ветеринарии митотан используется для лечения гиперфункции коры надпочечников у собак (синдром Кушинга), где он остаётся препаратом выбора.

¶Режим дозирования и формы выпуска

Митотан выпускается в виде таблеток по 500 мг. Дозировка подбирается индивидуально, обычно начиная с 2–6 г в сутки с последующим снижением до поддерживающих доз (1–3 г в сутки). Приём пищи, богатой жирами, повышает всасывание препарата, поэтому дозу корректируют с учётом диеты. Контроль эффективности проводят по уровню кортизола и АКТГ в плазме крови.

¶Побочные эффекты

Поскольку митотан подавляет стероидогенез, наиболее частым следствием терапии является надпочечниковая недостаточность, требующая заместительного приёма гидрокортизона и флудрокортизона. Другие нежелательные реакции:

• поражения желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, анорексия);
• неврологические нарушения (головокружение, сонливость, атаксия, спутанность сознания);
• кожная сыпь, гинекомастия;
• гиперхолестеринемия, повышение активности печёночных ферментов;
• гематологические изменения (лейкопения, тромбоцитопения).

При длительном приёме высоких доз возможны кумулятивные неврологические расстройства. В связи с этим требуется регулярный лабораторный мониторинг.

¶Фармакокинетика

Митотан хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, особенно при одновременном приёме с жирной пищей. Максимальная концентрация в плазме достигается через 3–5 часов. Препарат метаболизируется в печени, частично превращаясь в активные метаболиты, и выводится преимущественно с желчью и калом. Период полувыведения варьирует от нескольких дней до нескольких недель, что объясняет кумулятивный характер действия и необходимость постепенного подбора дозы.

¶Ограничения и статус

Митотан относится к рецептурным препаратам и применяется только под наблюдением онколога или эндокринолога. В России он включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Из-за узкого терапевтического окна и выраженных побочных эффектов лечение проводится в специализированных центрах. Данные о применении при беременности и в период лактации ограничены; препарат противопоказан при выраженной печёночной и почечной недостаточности.

¶Значение

Митотан остаётся практически единственным зарегистрированным адренолитиком для терапии адренокортикального рака — редкого и агрессивного новообразования с неблагоприятным прогнозом. Несмотря на появление таргетных и иммунотерапевтических подходов, препарат сохраняет позиции в схемах лечения и паллиативной помощи. Его изучение также способствовало пониманию механизмов стероидогенеза и роли митохондрий в эндокринных клетках.