Биосинтез стероидных гормонов¶

Биосинтез стероидных гормонов — совокупность ферментативных реакций, в ходе которых из общего предшественника холестерина в клетках образуются стероидные гормоны: кортикостероиды, половые гормоны и кальцитриол. Процесс протекает преимущественно в коре надпочечников, гонадах (семенниках и яичниках), плаценте и, в меньшей степени, в других тканях. Все стероидные гормоны имеют общую химическую основу — циклопентанпергидрофенантреновое (стероидное) ядро, а их разнообразие достигается за счёт различий в боковых группах и числе атомов углерода.

¶Общий предшественник и транспорт

Исходным субстратом служит холестерин — как поступающий с пищей, так и синтезируемый в организме. В стероидогенных клетках холестерин запасается в липидных каплях в виде эфиров. Поступление холестерина в митохондрии — ключевой и лимитирующий этап — обеспечивает белок StAR (steroidogenic acute regulatory protein), переносящий стероид из наружной мембраны во внутреннюю. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) доставляют холестерин к клеткам через рецептор-опосредованный эндоцитоз, а липопротеины высокой плотности (ЛПВП) могут служить дополнительным источником.

¶Основные этапы

Первый этап — превращение холестерина в прегненолон под действием фермента CYP11A1 (холестерин-десмолазы), локализованного во внутренней мембране митохондрий. Это реакция отщепления боковой цепи, общая для всех стероидогенных тканей. Прегненолон — центральный промежуточный продукт, из которого далее расходятся пути синтеза.

Далее процесс зависит от набора ферментов в конкретной ткани:

• Кортикостероиды. В коре надпочечников прегненолон превращается в прогестерон (фермент 3β-HSD), затем в 17-гидроксипрогестерон. Из него образуются глюкокортикоиды (кортизол) и минералокортикоиды (альдостерон). Синтез кортизола требует ферментов CYP17A1, CYP21A2 и CYP11B1; альдостерона — CYP11B2.
• Андрогены. В сетчатой зоне надпочечников и в семенниках образуются дегидроэпиандростерон (ДГЭА), андростендион и тестостерон. Ключевые ферменты — CYP17A1 и 17β-HSD.
• Эстрогены. В яичниках и плаценте андрогены ароматизируются в эстрадиол и эстрон ферментом CYP19A1 (ароматазой).
• Кальцитриол. В почках происходит гидроксилирование витамина D в активную форму (1,25-дигидроксивитамин D) при участии CYP27B1.

¶Регуляция

Стероидогенез регулируется гормональными сигналами по оси «гипоталамус — гипофиз — периферическая железа». Гипоталамус выделяет кортиколиберин (CRH), стимулирующий секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом; АКТГ усиливает синтез кортизола в надпочечниках. Лютеинизирующий гормон (ЛГ) стимулирует синтез половых стероидов в гонадах. Обратная связь: повышение концентрации кортизола или половых гормонов подавляет выработку соответствующих тропных гормонов. Быстрая регуляция обеспечивается также через StAR-белок и транспорт холестерина.

¶Тканевая специфика

Разнообразие стероидных гормонов определяется не разными генами, а различным набором ферментов в каждой ткани:

¶Клиническое значение

Нарушения биосинтеза стероидных гормонов лежат в основе ряда заболеваний. Врождённая дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром) вызвана дефектами ферментов CYP21A2, CYP11B1 и других. Недостаточность кортизола проявляется как болезнь Аддисона, избыток — как синдром Кушинга. Дефицит ароматазы или 5α-редуктазы нарушает формирование половых признаков. Понимание путей стероидогенеза используется в фармакологии: ингибиторы ароматазы и антагонисты рецепторов применяются в терапии гормонозависимых опухолей.