Фермент CYP17A1 и стероидогенез¶

CYP17A1 (17α-гидроксилаза/17,20-лиаза) — фермент класса оксидоредуктаз, относящийся к семейству цитохромов P450. Он локализуется во внутренней мембране митохондрий и в мембранах эндоплазматического ретикулума клеток стероидогенных тканей и катализирует две последовательные реакции биосинтеза стероидных гормонов: 17α-гидроксилирование и расщепление связи C17–C20 (лиазную реакцию). У человека фермент кодируется геном CYP17A1, расположенным на длинном плече 10-й хромосомы (локус 10q24.32–q24.33).

¶Функции и реакции

CYP17A1 работает в комплексе с электрон-переносящими белками (P450-редуктазой и цитохромом b5) и использует молекулярный кислород и НАДФ·H. Фермент катализирует два типа превращений:

• 17α-гидроксилирование — присоединение гидроксильной группы к pregnenolone и прогестерону с образованием 17α-гидроксипроизводных. Эта реакция необходима для синтеза кортизола в пучковой зоне коры надпочечников.
• 17,20-лиазная активность — разрыв связи C17–C20 у 17α-гидроксипрегненолона и 17α-гидроксипрогестерона, приводящий к образованию дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и андростендиона — предшественников андрогенов и эстрогенов.

Соотношение двух активностей зависит от ткани: в надпочечниках преобладает гидроксилазная функция, в гонадах — лиазная.

¶Роль в стероидогенезе

Стероидогенез — многоступенчатый процесс превращения холестерина в стероидные гормоны. CYP17A1 занимает в нём центральное положение, направляя метаболический поток по трём путям:

В клубочковой зоне CYP17A1 не экспрессируется, поэтому синтез альдостерона идёт независимо.

¶Клиническое значение

Нарушения работы фермента связаны с наследственными заболеваниями:

• Дефицит 17α-гидроксилазы — редкая форма врождённой дисфункции коры надпочечников. Сопровождается гипертензией, гипокалиемией и нарушением полового развития.
• Дефицит 17,20-лиазы — изолированное нарушение синтеза половых гормонов при сохранённой продукции кортизола.

Повышенная активность CYP17A1 наблюдается при ряде гормонозависимых опухолей, в частности при раке предстательной железы. В связи с этим фермент служит мишенью для лекарственных препаратов — ингибиторов (например, абиратерона ацетата), применяемых в онкологии.

¶Генетика и регуляция

Экспрессия гена регулируется тканеспецифичными транскрипционными факторами (SF-1, CREB) и гормональными сигналами — прежде всего адренокортикотропным гормоном (АКТГ) и лютеинизирующим гормоном (ЛГ). Полиморфизмы CYP17A1 изучаются как возможные факторы риска эндокринных и онкологических заболеваний.