Помалидомид — противоопухолевый препарат¶

Помалидомид — синтетическое производное талидомида, иммуномодулирующий и противоопухолевый лекарственный препарат, применяемый главным образом в гематологии для лечения множественной миеломы. Относится к классу иммуномодулирующих средств (IMiD) и близок по структуре к леналидомиду. Выпускается для перорального приёма в виде капсул.

¶Химическая структура и механизм действия

По химическому строению помалидомид — аналог талидомида, содержащий в молекуле глутаримидное ядро с аминоизоиндолиноновым фрагментом. Молекулярная формула — C₁₃H₁₁N₃O₄, молекулярная масса — около 273,24 г/моль. Препарат представляет собой рацемическую смесь, однако основную биологическую активность связывают с одним из энантиомеров.

Механизм действия связан с модуляцией работы убиквитин-протеасомной системы. Помалидомид связывается с белком цереблон (CRBN) в составе E3-убиквитинлигазного комплекса, что изменяет спектр белков, направляемых на деградацию. Это приводит к нескольким эффектам:

• прямому противоопухолевому действию на клетки миеломы, включая ингибирование пролиферации и индукцию апоптоза;
• подавлению ангиогенеза в костном мозге;
• стимуляции T-клеточного и NK-клеточного иммунного ответа;
• снижению продукции фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) и других провоспалительных цитокинов.

В отличие от талидомида, помалидомид обладает более выраженным противоопухолевым эффектом и меньшей седативной активностью, а также не проявляет значимого терратогенного действия в эксперименте на животных, хотя меры контрацепции при его применении всё равно обязательны.

¶История разработки

Помалидомид был синтезирован в компании Celgene в рамках программы поиска более эффективных аналогов талидомида после успеха леналидомида. Доклинические исследования показали активность препарата в отношении клеток миеломы, устойчивых к другим лекарствам.

Клинические испытания III фазы (исследования MM-002 и MM-003) подтвердили эффективность помалидомида в сочетании с дексаметазоном у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой. В 2013 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило препарат, а в 2014 году — Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA). В России помалидомид зарегистрирован под торговым наименованием «Помалид» и рядом других.

¶Применение в медицине

¶Показания

Основное показание — множественная миелома у взрослых пациентов, ранее получавших как минимум два курса терапии, включая леналидомид и бортезомиб, и у которых отмечено прогрессирование заболевания после последнего лечения. Препарат применяется в комбинации с дексаметазоном, а в ряде схем — с бортезомибом или другими агентами.

¶Режим дозирования

Стандартная схема — приём капсул внутрь ежедневно в течение 21 дня с последующим 7-дневным перерывом (28-дневный цикл). Доза подбирается индивидуально с учётом функции почек, гематологических показателей и переносимости. Для пациентов с почечной недостаточностью предусмотрена коррекция дозы.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции:

• нейтропения и тромбоцитопения (гематологическая токсичность);
• утомляемость и астения;
• диарея, запор, тошнота;
• анемия;
• периферическая нейропатия;
• инфекционные осложнения, включая пневмонию;
• тромбоэмболические события (венозные тромбозы).

Для профилактики тромбозов часто назначают антикоагулянты или антиагреганты. Из-за риска нейтропении требуется регулярный контроль анализа крови.

¶Безопасность и ограничения

Помалидомид, как и другие производные талидомида, обладает тератогенным потенциалом. Его применение при беременности противопоказано. Пациентам детородного возраста назначают программы контроля беременности, включающие тесты, контрацепцию и информирование. Препарат не применяется у детей из-за отсутствия данных о безопасности.

При тяжёлой нейтропении или тромбоцитопении дозу снижают или прерывают лечение. Пациентам с нарушением функции печени и почек требуется осторожность.

¶Место в терапии

Помалидомид занимает нишу в лечении рефрактерной множественной миеломы, особенно у пациентов, исчерпавших возможности леналидомида и бортезомиба. В клинических исследованиях комбинация помалидомида с дексаметазоном увеличивала медиану выживаемости без прогрессирования по сравнению с высокодозным дексаметазоном. Препарат включён в клинические рекомендации по лечению миеломы в США и Европе.

С появлением новых классов препаратов (ингибиторы протеасом второго поколения, моноклональные антитела, CAR-T-терапия) роль помалидомида постепенно пересматривается, однако он остаётся востребованным в схемах для пациентов с ограниченными вариантами лечения.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь помалидомид быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме достигается через 2–3 часа. Период полувыведения составляет около 9,5 часов у здоровых добровольцев и удлиняется при почечной недостаточности. Препарат выводится преимущественно почками, часть метаболизируется в печени. Связь с белками плазмы — около 30%.

¶Аналоги и сравнение

Помалидомид отличается от леналидомида по профилю активности и применяется в основном после неудачи предшествующих линий терапии.

¶Экономические и регуляторные аспекты

Стоимость курса лечения помалидомидом высока, что ограничивает его доступность в ряде стран. В некоторых государствах ведутся переговоры о включении препарата в программы возмещения. В России он входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), что обеспечивает возможность получения по программам государственного финансирования.

¶Исследования

Продолжаются исследования комбинаций помалидомида с ингибиторами протеасом, моноклональными антителами (например, дарэтумумабом) и иммуномодуляторами. Изучается его потенциал при других гематологических заболеваниях, включая амилоидоз и лимфомы, однако убедительных данных для расширения показаний пока недостаточно.