Ингибиторы протеасом — класс противоопухолевых средств¶

Ингибиторы протеасом — класс лекарственных средств, блокирующих активность протеасом — многокомпонентных белковых комплексов, обеспечивающих внутриклеточную деградацию белков, меченных убиквитином. Применяются преимущественно в онкогематологии как противоопухолевые препараты; первый представитель класса — бортезомиб — был одобрен для клинического применения в 2003 году.

¶Механизм действия

Протеасома представляет собой цилиндрическую структуру (20S-кор), содержащую несколько каталитических центров с химотрипсин-, трипсин- и каспазоподобной активностью. Ингибиторы протеасом необратимо или обратимо связываются с этими центрами, блокируя протеолиз.

Ключевое следствие блокады — накопление в клетке регуляторных белков:

• IκB — ингибитор фактора транскрипции NF-κB; его стабилизация подавляет NF-κB-зависимую экспрессию генов выживания и пролиферации;
• p53 и p27 — усиливают остановку клеточного цикла и апоптоз;
• Bax — проапоптотический белок, накопление которого запускает митохондриальный путь гибели клетки.

Опухолевые клетки, обладающие высокой скоростью синтеза белка, оказываются более чувствительными к протеасомной блокаде, чем большинство нормальных тканей. Дополнительный эффект — ингибирование ангиогенеза и подавление взаимодействия опухоли со стромальным микроокружением.

¶Классификация

По химической природе и механизму связывания выделяют:

По селективности различают неселективные (бортезомиб) и селективные ингибиторы, преимущественно действующие на химотрипсинподобный центр (иксазомиб, карфилзомиб).

¶Применение

Основные показания:

• Множественная миелома — бортезомиб входит в схемы первой линии (в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, а также с мелфаланом и преднизолоном);
• Мантийноклеточная лимфома — бортезомиб, иксазомиб;
• AL-амилоидоз — бортезомиб в сочетании с циклофосфамидом и дексаметазоном;
• Рецидивирующие формы плазмоклеточных новообразований — карфилзомиб.

Препараты вводятся внутривенно, подкожно или перорально (иксазомиб). Применяются преимущественно в комбинациях, поскольку монотерапия редко даёт длительный ответ.

¶Побочные эффекты

Профиль токсичности ограничивает применение:

• Периферическая нейропатия — наиболее значимый дозолимитирующий эффект бортезомиба; менее выражена у иксазомиба и при подкожном введении;
• Гематологическая токсичность — тромбоцитопения, нейтропения, анемия;
• Кардиотоксичность — у карфилзомиба описаны случаи сердечной недостаточности и артериальной гипертензии;
• Желудочно-кишечные расстройства — диарея, тошнота;
• Инфекционные осложнения — на фоне нейтропении, включая реактивацию Herpes zoster (требуется профилактика).

¶История и развитие

Бортезомиб (PS-341) разработан на основе борной кислоты; одобрен FDA в 2003 году для рефакторной множественной миеломы, позднее — для первой линии. Карфилзомиб одобрен в 2012 году, иксазомиб — в 2015 году. Ведутся исследования ингибиторов второго поколения с улучшенным профилем безопасности, а также пероральных форм и препаратов, преодолевающих резистентность, связанную с мутациями в гене PSMB5.

Резистентность к ингибиторам протеасом формируется за счёт мутаций каталитических субъединиц, гиперэкспрессии антиапоптотических белков (Bcl-2) и активации альтернативных путей деградации белка.

¶Значение

Ингибиторы протеасом стали первым классом таргетных препаратов, доказавшим эффективность при множественной миеломе, и изменили прогноз этого заболевания: медиана выживаемости при рефрактерных формах увеличилась с нескольких месяцев до нескольких лет. Класс остаётся предметом активных клинических исследований, в том числе в солидных опухолях, где результаты пока скромнее.