Карфилзомиб — необратимый ингибитор протеасом¶

Карфилзомиб — синтетическое низкомолекулярное лекарственное средство, необратимый ингибитор протеасом, применяемое преимущественно в онкогематологии для лечения множественной миеломы. Относится к классу ингибиторов протеасом второго поколения, наряду с бортезомибом и иксазомибом. Химически представляет собой тетрапептидный эпоксикетон с молекулярной массой около 719,9 г/моль, содержащий эпоксидную группу, которая обеспечивает ковалентное и необратимое связывание с активным центром протеасомы.

¶Механизм действия

Протеасома — крупный белковый комплекс, осуществляющий деградацию убиквитинированных белков и регулирующий клеточный цикл, апоптоз и сигнальные пути. Карфилзомиб связывается с N-концевым треониновым остатком β5-субъединицы (химотрипсинподобная активность) 20S-протеасомы, образуя ковалентную связь через эпоксидную группу. В отличие от обратимого связывания бортезомиба, взаимодействие карфилзомиба необратимо, что требует синтеза новых молекул протеасом для восстановления их функции.

Ингибирование протеасом приводит к накоплению полиубиквитинированных белков, включая ингибитор NF-κB (IκB), что блокирует активацию фактора транскрипции NF-κB, поддерживающего выживание опухолевых клеток. Это вызывает остановку клеточного цикла, активацию стрессовых ответов и апоптоз миеломных клеток. Карфилзомиб ингибирует преимущественно химотрипсинподобную активность, слабее влияя на каспазоподобную и трипсинподобную активности.

¶История и разработка

Карфилзомиб был разработан компанией Proteolix (позднее приобретена Onyx Pharmaceuticals, затем Amgen). В доклинических исследованиях он продемонстрировал активность в отношении клеток миеломы, резистентных к бортезомибу. В 2012 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат под торговым названием Kyprolis для лечения рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы у пациентов, получивших не менее двух предшествующих линий терапии. Позднее показания были расширены, включая применение в комбинациях и в первой линии.

¶Применение

Карфилзомиб применяется при множественной миеломе в виде внутривенных инфузий или подкожных инъекций. Используется как в монотерапии, так и в комбинациях с леналидомидом, дексаметазоном, даратумумабом и другими агентами. Дозирование осуществляется по схеме с учётом площади поверхности тела и функции органов.

Основные побочные эффекты включают:

• кардиотоксичность (сердечная недостаточность, гипертензия, аритмии);
• периферическую нейропатию;
• тромбоцитопению и анемию;
• гепатотоксичность;
• лёгочную токсичность (одышка, пневмония);
• инфузионные реакции.

Из-за риска сердечно-сосудистых осложнений требуется мониторинг функции сердца и артериального давления.

¶Фармакокинетика

Карфилзомиб быстро метаболизируется преимущественно печёночными ферментами (CYP3A4) и экскретируется почками. Период полувыведения короткий, что определяет частые введения. Подкожное введение обеспечивает сопоставимую экспозицию с меньшей частотой инфузионных реакций.

¶Значение

Карфилзомиб стал важным этапом в развитии таргетной терапии гемобластозов, показав эффективность у пациентов с резистентностью к бортезомибу. Его необратимый механизм действия позволил расширить терапевтические возможности при агрессивных формах миеломы и стимулировал разработку новых поколений ингибиторов протеасом.