Иксазомиб как пероральный ингибитор протеасом¶

Иксазомиб — пероральный обратимый ингибитор протеасом, применяемый в гематологии для лечения множественной миеломы и системного амилоидоза лёгких цепей. Относится к классу низкомолекулярных лекарственных средств, избирательно и обратимо связывающих β5-субъединицу (химотрипсинподобный центр) 20S-протеасомы. Первый и на длительное время единственный ингибитор протеасом, доступный для приёма внутрь, что отличает его от внутривенного бортезомиба и подкожного карфилзомиба.

¶Механизм действия

Протеасома — мультибелковый комплекс, обеспечивающий убиквитин-зависимую деградацию внутриклеточных белков, в том числе регуляторов клеточного цикла и факторов транскрипции. Блокирование её каталитической активности приводит к накоплению повреждённых и регуляторных белков, что вызывает остановку клеточного цикла и апоптоз, особенно в опухолевых плазматических клетках.

Ключевая особенность иксазомиба — обратимое связывание с активным центром протеасомы. В отличие от необратимого бортезомиба, препарат диссоциирует от комплекса, что влияет на профиль токсичности и позволяет применять его в пероральной форме. Иксазомиб также активен в отношении клеток, устойчивых к бортезомибу.

¶История и разработка

Препарат создан японской фармацевтической компанией Takeda (в РФ не является иноагентом и не признана экстремистской). В 2015 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило иксазомиб в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном для лечения множественной миеломы у пациентов, получивших как минимум одну предшествующую линию терапии. В 2016 году последовало одобрение комбинации с помалидомидом и дексаметазоном. В 2018 году препарат зарегистрирован в Российской Федерации.

¶Показания

Иксазомиб применяется у взрослых пациентов после предшествующей терапии; для амилоидоза — при впервые диагностированном заболевании в комбинации с дексаметазоном.

¶Фармакокинетика и дозирование

При пероральном приёме препарат быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме достигается через 1–2 часа. Приём пищи замедляет абсорбцию, поэтому рекомендуется принимать капсулы натощак. Иксазомиб метаболизируется преимущественно в печени ферментами CYP3A4 и CYP1A2. Период полувыведения составляет около 9,5 часа. Стандартная схема — приём в дни 1, 8 и 15 четырёхнедельного цикла.

¶Побочные эффекты

Профиль токсичности включает:

• периферическую невропатию (реже, чем при бортезомибе);
• тромбоцитопению и нейтропению;
• желудочно-кишечные расстройства (диарея, тошнота);
• утомляемость, периферические отёки;
• herpes zoster (требуется противовирусная профилактика);
• зрительные нарушения, макулярную дегенерацию (необходим офтальмологический контроль).

Из-за риска эмбриофетальной токсичности препарат противопоказан при беременности; требуется контрацепция.

¶Значение

Иксазомиб расширил терапевтические возможности при множественной миеломе, предложив удобный пероральный режим без необходимости частых внутривенных инфузий. Это особенно значимо для длительной поддерживающей терапии. Препарат изучается и в других гемобластозах, включая лимфомы и лейкозы, а также в комбинациях с иммуномодуляторами и моноклональными антителами.