Бортезомиб — ингибитор протеасом¶

Бортезомиб — синтетическое лекарственное средство из группы обратимых ингибиторов протеасом, применяемое в онкогематологии для лечения множественной миеломы и некоторых других злокачественных новообразований. Относится к классу борсодержащих соединений (бортезоновая кислота), химическое название — [(1R)-3-метил-1-[[(2S)-1-оксо-3-фенил-2-[(пиразинкарбонил)амино]пропил]амино]бутил]бороновая кислота. Первый в истории препарат этого класса, одобренный для клинического применения.

¶История и разработка

Бортезомиб был создан в 1990-х годах в ходе исследований ингибиторов протеасом, начатых группой учёных под руководством Альфреда Голдберга (Гарвардский университет). Первоначально была показана роль протеасомы в деградации убиквитинированных белков, за что Голдберг и Аарон Чехановер с Аврамом Гершко получили Нобелевскую премию по химии в 2004 году.

Соединение PS-341 (будущий бортезомиб) синтезировала компания Millennium Pharmaceuticals. В 2003 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат под торговым названием Velcade для лечения рецидивирующей множественной миеломы. В 2004 году он был зарегистрирован в Европейском союзе, в 2005 году — в России. Одобрение стало одним из самых быстрых в истории онкогематологии.

¶Механизм действия

Протеасома — крупный белковый комплекс, осуществляющий контролируемое расщепление внутриклеточных белков, в том числе регуляторов клеточного цикла, факторов транскрипции и белков апоптоза. Бортезомиб обратимо и селективно связывается с β5-субъединицей (химотрипсинподобной активностью) 20S-протеасомы, образуя ковалентную связь между атомом бора и треонином активного центра.

В результате блокируется деградация ингибитора NF-κB (IκB), что подавляет активность фактора NF-κB, поддерживающего выживание опухолевых клеток. Накопление проапоптотических белков (p53, Bax, ингибиторов циклин-зависимых киназ) и нарушение регуляции клеточного цикла приводят к апоптозу. Миеломные клетки, продуцирующие большие количества иммуноглобулинов и зависящие от активности протеасом, оказываются особенно чувствительны к ингибированию.

¶Показания к применению

Основные одобренные показания:

• множественная миелома — как в первой линии терапии, так и при рецидивах, в комбинациях с леналидомидом, дексаметазоном, мелфаланом;
• мантийноклеточная лимфома — у пациентов, ранее не получавших лечения;
• некоторые формы T-клеточных лимфом (в ряде юрисдикций).

Препарат вводится внутривенно или подкожно. Подкожный путь введения снижает частоту периферической нейропатии — наиболее значимого нежелательного эффекта.

¶Фармакокинетика

После внутривенного введения период полувыведения составляет от 9 до 15 часов. Метаболизируется преимущественно в печени ферментами системы цитохрома P450 (изоферменты CYP3A4, CYP2C19). Выводится в основном через почки и желчь. У пациентов с выраженной печёночной или почечной недостаточностью требуется коррекция дозы.

¶Побочные эффекты

К наиболее частым нежелательным реакциям относятся:

Тромбоцитопения носит циклический характер с восстановлением к концу межкурсового периода. Нейропатия может быть дозолимитирующей и иногда необратимой.

¶Место в терапии и аналоги

Бортезомиб стал родоначальником класса ингибиторов протеасом. Позднее были разработаны:

• карфилзомиб — необратимый ингибитор, применяется при рефрактерной миеломе;
• иксазомиб — пероральный обратимый ингибитор, удобен для амбулаторного приёма;
• маризомиб — препарат для подкожного введения.

Различия касаются селективности, способа введения и профиля токсичности. Бортезомиб остаётся одним из базовых компонентов схем лечения множественной миеломы в клинических рекомендациях многих стран.

¶Значение

Появление бортезомиба изменило прогноз при множественной миеломе: до его внедрения медиана выживаемости при рецидивах не превышала года, а комбинированные схемы с его включением позволили существенно увеличить как общую, так и беспрогрессивную выживаемость. Препарат также продемонстрировал эффективность концепции таргетной терапии, направленной на убиквитин-протеасомную систему, что стимулировало разработку новых классов противоопухолевых средств.