Молсидомин как лекарственное средство¶

Молсидомин — лекарственное средство из группы нитратоподобных вазодилататоров (периферических вазодилататоров), применяемое преимущественно для профилактики приступов стенокардии и лечения хронической сердечной недостаточности. По химическому строению представляет собой производное сиднонимина (мезоионное соединение), а не классический органический нитрат, однако по фармакологическому действию близок к нитратам, поскольку в организме высвобождает оксид азота (NO). Международное непатентованное наименование — молсидомин (molsidomine); торговые названия включают «Корватон», «Диласидом», «Сиднофарм».

¶Химическая природа и механизм действия

Молсидомин — это N-этоксикарбонил-3-морфолиносиднонимин, кристаллический порошок, плохо растворимый в воде. В отличие от нитроглицерина и изосорбида динитрата, он не содержит нитратной группы и не теряет активности при длительном применении в той же степени, что нитраты, — к нему медленнее развивается толерантность.

Механизм действия связан с метаболизмом в печени: молсидомин подвергается гидролизу с образованием активного метаболита SIN-1 (линсидомин), который далее спонтанно высвобождает оксид азота. Оксид азота активирует растворимую гуанилатциклазу в гладкомышечных клетках сосудов, что повышает уровень циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Это приводит к расслаблению гладкой мускулатуры и вазодилатации. Преимущественно расширяются венулы и крупные вены, что снижает венозный возврат крови к сердцу (преднагрузку) и уменьшает потребность миокарда в кислороде. В меньшей степени расширяются артерии, что снижает постнагрузку. Кроме того, молсидомин расширяет коронарные артерии, в том числе коллатерали, улучшая кровоснабжение ишемизированных участков миокарда.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь молсидомин быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность составляет около 60–70 % из-за эффекта первого прохождения через печень. Максимальная концентрация в плазме достигается через 30–60 минут. Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита SIN-1 и неактивных продуктов. Период полувыведения молсидомина — около 1–2 часов, однако действие препарата более продолжительное (до 6 часов и более), что связано с действием активного метаболита. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов. При почечной недостаточности возможно замедление выведения.

¶Показания к применению

Основные показания к назначению молсидомина:

• профилактика приступов стенокардии напряжения, особенно при непереносимости или недостаточной эффективности нитратов;
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии, в том числе с диуретиками и сердечными гликозидами);
• лечение стенокардии в сочетании с другими антиангинальными средствами;
• в ряде случаев — при спазме коронарных артерий и некоторых формах ишемической болезни сердца.

Молсидомин применяется главным образом для предупреждения приступов, а не для их купирования, поскольку его действие развивается относительно медленно. Для неотложного снятия приступа стенокардии он не предназначен.

¶Противопоказания и ограничения

К противопоказаниям относятся:

• выраженная артериальная гипотензия (низкое артериальное давление);
• кардиогенный шок, коллапс;
• острый инфаркт миокарда с низким давлением;
• выраженная недостаточность кровообращения на фоне низкого давления;
• повышенная индивидуальная чувствительность к препарату;
• возраст до 18 лет (данных о безопасности недостаточно).

С осторожностью назначают при склонности к гипотензии, при глаукоме (в связи с возможным повышением внутриглазного давления), а также в период беременности и лактации, когда ожидаемая польза превышает риск.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с вазодилатацией:

• головная боль (нередко в начале лечения, обычно ослабевает со временем);
• головокружение, слабость;
• снижение артериального давления, ортостатическая гипотензия;
• покраснение лица, ощущение жара;
• тошнота, редко — нарушения пищеварения.

В редких случаях возможны аллергические реакции, тромбоцитопения, повышение активности печёночных ферментов. При резком снижении давления возможно усиление стенокардии вследствие «обкрадывания» — перераспределения кровотока.

¶Взаимодействия и особенности применения

Молсидомин усиливает гипотензивный эффект других вазодилататоров, антигипертензивных средств, алкоголя. Совместное применение с ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа (например, силденафилом) не рекомендуется из-за риска выраженной гипотензии. При сочетании с нитратами возможно усиление действия и развитие толерантности.

Препарат обычно принимают внутрь после еды 2–3 раза в сутки; дозировка подбирается индивидуально, чаще всего 2–4 мг за приём (до 16 мг в сутки). Дозу повышают постепенно, чтобы уменьшить риск головной боли и гипотензии. При пропуске приёма не следует удваивать дозу.

¶Место в терапии и сравнение с нитратами

Молсидомин рассматривается как альтернатива нитратам у пациентов с непереносимостью последних (например, при сильных головных болях) или при снижении их эффективности. К его относительным преимуществам относят более медленное развитие толерантности и отсутствие необходимости в «нитратных каникулах» в той же мере, что для нитратов. Однако по скорости купирования приступа он уступает нитроглицерину, поэтому в неотложной кардиологии не используется. В клинических рекомендациях молсидомин фигурирует как препарат второй линии для профилактики стенокардии и как компонент терапии сердечной недостаточности.

¶Формы выпуска и хранение

Выпускается в виде таблеток по 2 мг и 4 мг, а также в некоторых странах в виде растворов для инъекций. Хранят в защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C, вне доступа детей. Срок годности указывается на упаковке.

¶Историческая справка

Молсидомин был синтезирован в 1970-х годах в ходе поиска соединений, способных высвобождать оксид азота без нитратной группы. Он стал одним из первых препаратов класса сиднониминов, вошедших в клиническую практику. Изучение его метаболизма сыграло роль в понимании роли оксида азота как сигнальной молекулы в регуляции тонуса сосудов, что впоследствии было отмечено Нобелевской премией по физиологии или медицине 1998 года (Р. Ферчготт, Л. Игнарро, Ф. Мурад).