Микофенолата мофетил и микофеноловая кислота¶

Микофенолата мофетил — иммуносупрессивный лекарственный препарат, применяемый для профилактики отторжения трансплантированных органов и в терапии ряда аутоиммунных заболеваний. По химической природе представляет собой морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК) — активного метаболита, образующегося в организме после приёма препарата. Относится к классу селективных ингибиторов инозинмонофосфатдегидрогеназы и используется преимущественно в сочетании с другими иммуносупрессантами.

¶История

Микофеноловая кислота была впервые выделена в 1893 году итальянским фармакологом Бартоломео Госио из плесневого гриба Penicillium brevicompactum, а позднее обнаружена в культурах Penicillium stoloniferum. Долгое время вещество изучалось как противогрибковый и противоопухолевый агент, однако его антибактериальная и противогрибковая активность оказалась слабой. Интерес к соединению возрос в 1970–1980-е годы, когда были описаны его выраженные цитостатические и иммуносупрессивные свойства.

Микофенолата мофетил был синтезирован как пролекарство, улучшающее биодоступность МФК при пероральном приёме. В 1995 году препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) под торговым наименованием «Селлсепт» для профилактики отторжения почечного трансплантата в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами. Позднее появилась кишечнорастворимая форма — микофенолата натрия, а также дженерики и аналоги.

¶Механизм действия

Микофеноловая кислота является обратимым, неконкурентным и селективным ингибитором фермента инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ). Этот фермент катализирует ключевую стадию синтеза гуанозиновых нуклеотидов по de novo пути.

Особенность действия связана с типом клеток-мишеней:

• Лимфоциты (T- и B-клетки) преимущественно зависят от de novo синтеза пуринов и потому особенно чувствительны к блокаде ИМФДГ.
• Большинство других клеток способны использовать «запасной» путь реутилизации (гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы), поэтому их функция страдает меньше.

В результате подавляется пролиферация лимфоцитов, образование антител и клеточный иммунный ответ, что снижает риск отторжения трансплантата. Дополнительно МФК ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов, что связывают с её применением при фиброзных и пролиферативных процессах.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь микофенолата мофетил быстро и полностью всасывается и гидролизуется эстеразами до микофеноловой кислоты. Пиковая концентрация МФК в плазме достигается примерно через 1–2 часа. Метаболит связывается с альбумином плазмы более чем на 97 %. Основной путь инактивации — глюкуронидация с образованием фенолглюкуронида (МФКГ), который выводится преимущественно с мочой и жёлчью. МФКГ может подвергаться энтерогепатической рециркуляции, что объясняет второй пик концентрации. Период полувыведения МФК составляет около 17 часов, при почечной недостаточности он удлиняется.

¶Применение

Основные показания к применению:

Препарат обычно назначается в комбинации с глюкокортикоидами и ингибиторами кальциневрина (циклоспорином или такролимусом), что позволяет снизить дозы последних и уменьшить их нефротоксичность.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции:

• Желудочно-кишечные: диарея, тошнота, боли в животе, язвы, кровотечения; кишечнорастворимая форма переносится лучше.
• Гематологические: лейкопения, анемия, тромбоцитопения, риск оппортунистических инфекций.
• Инфекционные: цитомегаловирус, вирус Эпштейна — Барр, герпес, кандидоз.
• Тератогенность: препарат повышает риск выкидышей и врождённых пороков, поэтому требует строгой контрацепции у пациентов репродуктивного возраста.

Применение ограничивается повышенным риском лимфопролиферативных заболеваний и некоторых опухолей на фоне длительной иммуносупрессии.

¶Лекарственные взаимодействия

Значимые взаимодействия включают:

• Антациды и препараты железа снижают всасывание микофенолата мофетила.
• Ацикловир и ганцикловир — возможна конкуренция за почечную экскрецию, повышение концентраций.
• Холестирамин уменьшает площадь под кривой концентрации МФК.
• Живые вакцины противопоказаны из-за ослабленного иммунного ответа.
• Рифампицин и некоторые противосудорожные средства могут снижать эффективность.

¶Формы выпуска и дозирование

Выпускается в виде капсул по 250 мг и таблеток по 500 мг (мофетил), а также в виде таблеток микофенолата натрия по 180 и 360 мг. Дозировка подбирается индивидуально, часто с использованием терапевтического лекарственного мониторинга. При переходе между формами требуется осторожность из-за различий в фармакокинетике.

¶Правовой статус

В России микофенолата мофетил включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов и отпускается по рецепту. В ряде стран действуют программы контроля беременности для пациенток, принимающих препарат, из-за его тератогенности.