Такролимус как иммуносупрессивный препарат¶

Такролимус — иммуносупрессивный лекарственный препарат из группы ингибиторов кальциневрина, применяемый главным образом для профилактики отторжения трансплантированных органов. Представляет собой макролидный лактон, продуцируемый бактерией Streptomyces tsukubaensis. Международное непатентованное наименование — такролимус; торговые названия включают Програф, Адваграф и ряд генерических форм. Препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶История и происхождение

Такролимус был выделен в 1984 году японской исследовательской группой компании Fujisawa (позднее Astellas) из ферментационного бульона почвенной бактерии Streptomyces tsukubaensis, обнаруженной в образце почвы близ города Цукуба. Отсюда происходит и название: «tsukuba» + «macrolide» — FK506. В 1989 году были опубликованы первые данные о его иммуносупрессивном действии, а в 1994 году препарат был одобрен в Японии для профилактики отторжения печёночного трансплантата. В дальнейшем одобрение распространилось на пересадку почек, сердца и других органов.

¶Механизм действия

Такролимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12 (FK506-связывающий белок). Образовавшийся комплекс ингибирует фермент кальциневрин — кальций- и кальмодулин-зависимую фосфатазу. Блокирование кальциневрина препятствует дефосфорилированию и ядерной транслокации транскрипционного фактора NF-AT, необходимого для активации гена интерлейкина-2. В результате подавляется активация и пролиферация T-лимфоцитов, что и обеспечивает иммуносупрессивный эффект. По механизму действия такролимус близок к циклоспорину, но связывается с другим внутриклеточным белком (циклофилином).

¶Формы выпуска и фармакокинетика

Препарат выпускается в виде:

• капсул для приёма внутрь (немедленного и пролонгированного высвобождения);
• раствора для приёма внутрь;
• концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения.

Биодоступность при пероральном приёме варьирует в широких пределах (в среднем около 20–25 %), что требует индивидуального подбора дозы. Такролимус метаболизируется преимущественно в печени и стенке кишечника системой цитохрома P450, главным образом изоферментом CYP3A4/3A5. Это обусловливает многочисленные лекарственные взаимодействия. Период полувыведения составляет от нескольких часов до нескольких суток и сильно варьирует между пациентами. Выводится преимущественно с желчью.

¶Применение

Основное показание — профилактика отторжения аллотрансплантата печени, почек, сердца, лёгких, поджелудочной железы и кишечника. Препарат применяется как в составе комбинированной immunosuppressive-терапии (обычно с микофенолата мофетилом и глюкокортикоидами), так и в качестве базовой иммуносупрессии.

Другие области применения:

• лечение атопического дерматита (в виде мази для наружного применения);
• терапия умеренного и тяжёлого язвенного колита в отдельных случаях;
• профилактика реакции «трансплантат против хозяина» при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;
• офтальмологическое применение (мазь при кератоконъюнктивите).

¶Побочные эффекты

Спектр нежелательных реакций широк и связан как с иммуносупрессией, так и с прямым токсическим действием:

• нефротоксичность — наиболее значимое осложнение, требующее контроля концентрации препарата в крови;
• нейротоксичность (тремор, головная боль, парестезии, реже судороги);
• гипергликемия и диабет, индуцированный лекарством;
• артериальная гипертензия;
• гиперкалиемия, гипомагниемия;
• инфекционные осложнения (цитомегаловирус, вирус Эпштейна — Барр, грибковые инфекции);
• повышенный риск лимфопролиферативных заболеваний;
• желудочно-кишечные расстройства.

Терапевтический лекарственный мониторинг концентрации такролимуса в цельной крови обязателен: узкое терапевтическое окно требует удержания уровня в определённых пределах (обычно 5–20 нг/мл в зависимости от периода после трансплантации).

¶Лекарственные взаимодействия

Поскольку такролимус метаболизируется через CYP3A4, его концентрацию повышают ингибиторы этого фермента (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, эритромицин, дилтиазем, верапамил, грейпфрутовый сок), а понижают индукторы (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой). Одновременный приём нефротоксичных препаратов (аминогликозиды, амфотерицин B, НПВС) усиливает риск поражения почек.

¶Сравнение с циклоспорином

Такролимус и циклоспорин относятся к одному классу ингибиторов кальциневрина. Такролимус примерно в 10–100 раз активнее циклоспорина in vitro, имеет более предсказуемый профиль при трансплантации печени и часто предпочтителен при резистентности к циклоспорину. Оба препарата требуют мониторинга концентрации и обладают сходными, хотя и не идентичными, профилями токсичности.

¶Правовой статус

В Российской Федерации такролимус зарегистрирован как рецептурный препарат и входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Отпускается только по назначению врача. Применение при беременности и в период лактации требует оценки соотношения пользы и риска.