Меладапт — препарат для лечения меланомы¶

Меладапт — торговое наименование лекарственного препарата на основе дакарбазина, цитостатического средства алкилирующего действия, применяемого в основном для лечения злокачественной меланомы кожи и некоторых других опухолей. Препарат выпускается в форме лиофилизата для приготовления раствора для внутривенного введения. Дакарбазин, являющийся действующим веществом, относится к группе триазенов и представляет собой один из старейших противоопухолевых химиотерапевтических агентов, применяемых в онкологии с 1970-х годов.

¶Действующее вещество

Действующим веществом препарата является дакарбазин (dacarbazine) — синтетическое производное триазена, химическое название которого — 5-(3,3-диметил-1-триазено)имидазол-4-карбоксамид. Молекулярная масса соединения составляет около 182,18 г/моль. Внешне дакарбазин представляет собой кристаллический порошок от белого до слегка желтоватого цвета, плохо растворимый в воде, светочувствительный и термолабильный.

После внутривенного введения дакарбазин метаболизируется в печени с участием микросомальных ферментов системы цитохрома P450. В процессе биотрансформации образуются активные метаболиты, в том числе монометилтриазен, который и обеспечивает цитотоксическое действие. Механизм действия связан с алкилированием ДНК: метаболиты дакарбазина образуют ковалентные связи с нуклеотидами, что приводит к сшивкам цепей ДНК, нарушению репликации и транскрипции и, как следствие, к гибели опухолевых клеток. Действие препарата не является строго фазоспецифичным, хотя максимальная активность проявляется в отношении клеток, находящихся в фазе синтеза ДНК.

¶История и разработка

Дакарбазин был синтезирован в 1950-х годах в рамках исследований производных имидазолкарбоксамида, проводившихся в США. Первоначально соединение привлекло внимание как потенциальный антиметаболит, однако в дальнейшем выяснилось, что его противоопухолевая активность обусловлена алкилирующим механизмом. В клиническую практику препарат вошёл в 1970-х годах и с тех пор остаётся одним из базовых цитостатиков при меланоме.

Препарат под торговым наименованием «Меладапт» производится рядом фармацевтических компаний, в том числе в форме лиофилизата по 100, 200 и 500 мг во флаконах. Как и другие воспроизведённые лекарственные средства, он выпускается после истечения патентной защиты на оригинальный препарат.

¶Показания к применению

Основное показание к применению препарата — метастатическая злокачественная меланома кожи. Исторически дакарбазин долгое время оставался единственным одобренным химиотерапевтическим средством при этом заболевании и до появления таргетных и иммунотерапевтических препаратов рассматривался как стандарт первой линии лечения.

Помимо меланомы, дакарбазин применяется в составе комбинированных схем при:

• лимфоме Ходжкина (в частности, в схеме ABVD — адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин);
• саркоме мягких тканей, включая лейомиосаркому и фибросаркому;
• нейроэндокринных опухолях;
• некоторых формах опухолей головного мозга и гастроинтестинальных стромальных опухолях (в отдельных схемах).

В современной онкологии при меланоме дакарбазин всё чаще уступает место ингибиторам контрольных точек (ипилимумаб, ниволумаб, пембролизумаб) и таргетным препаратам (вемурафениб, дабрафениб, траметиниб), однако сохраняет значение при невозможности применения этих средств, а также в комбинированных режимах.

¶Способ применения и дозировка

Препарат вводится внутривенно. Лиофилизат перед применением растворяют в воде для инъекций или в соответствующем растворителе, после чего полученный раствор разводят в инфузионном растворе (например, 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе декстрозы). Введение осуществляется медленно, в виде инфузии, обычно в течение 30–60 минут.

Типовые режимы дозирования при меланоме включают:

Дозы корректируются в зависимости от гематологических показателей, функции печени и почек, а также от выраженности побочных эффектов. Точный режим определяет лечащий врач-онколог.

¶Побочные эффекты

Дакарбазин, как и другие цитостатики, обладает значительной токсичностью. Наиболее частые нежелательные реакции:

• Гематологические: лейкопения, тромбоцитопения, анемия; максимальное снижение показателей наблюдается через 2–3 недели после введения.
• Желудочно-кишечные: тошнота, рвота, потеря аппетита, реже — диарея и стоматит.
• Гепатотоксичность: повышение уровня трансаминаз и билирубина, в редких случаях — печёночная недостаточность.
• Гриппоподобный синдром: лихорадка, недомогание, миалгия, возникающие через несколько часов после инфузии.
• Дерматологические: алопеция, фотосенсибилизация, сыпь.
• Прочие: нефротоксичность, нейротоксичность, местные реакции в месте инъекции при экстравазации.

Препарат противопоказан при выраженном угнетении костномозгового кроветворения, тяжёлых нарушениях функции печени и почек, беременности и в период грудного вскармливания. В период лечения требуется регулярный контроль картины крови и биохимических показателей.

¶Особые указания и взаимодействия

Дакарбазин обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием, поэтому при лечении необходимо использовать надёжные методы контрацепции как пациентам, так и их партнёрам. Вакцинация живыми вакцинами во время терапии противопоказана.

При одновременном применении с другими миелосупрессивными препаратами и лучевой терапией возможно усиление угнетения кроветворения. Совместное использование с фенитоином может снижать его концентрацию и эффективность. Дакарбазин способен усиливать нефротоксичность некоторых сопутствующих средств.

Раствор препарата светочувствителен, поэтому приготовленный раствор следует защищать от прямого света и использовать в течение ограниченного времени после приготовления. Работа с цитостатиком требует соблюдения правил асептики и защиты персонала.

¶Правовой статус и обращение

Дакарбазин включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран, в том числе в России. Отпуск и применение осуществляются только в условиях специализированных онкологических учреждений. Препарат относится к рецептурным средствам и требует соблюдения установленных правил хранения, учёта и утилизации цитостатических лекарственных средств.