Пембролизумаб как ингибитор PD-1¶

Пембролизумаб — противоопухолевый лекарственный препарат из группы моноклональных антител, селективный ингибитор рецептора программируемой клеточной гибели PD-1. Применяется в иммунотерапии злокачественных новообразований; международное непатентованное наименование — пембролизумаб, торговое — Китруда (Keytruda). Выпускается для внутривенного введения.

¶Механизм действия

PD-1 (programmed cell death protein 1) — рецептор на поверхности активированных T-лимфоцитов. Его естественные лиганды PD-L1 и PD-L2 экспрессируются на опухолевых и стромальных клетках. Связывание PD-1 с лигандом передаёт тормозной сигнал и подавляет противоопухолевый иммунный ответ — один из механизмов «ускользания» опухоли от иммунного надзора.

Пембролизумаб — гуманизированное моноклональное антитело класса IgG4, блокирующее PD-1 и препятствующее его взаимодействию с лигандами. Это восстанавливает активность цитотоксических T-клеток, которые распознают и уничтожают опухолевые клетки. Препарат действует не непосредственно на опухоль, а через снятие иммунного торможения.

¶История

Разработка велась компанией Merck (MSD). Пембролизумаб (первоначально MK-3475, ламбролизумаб) получил одобрение FDA в сентябре 2014 года для лечения неоперабельной или метастатической меланомы. В 2015 году спектр показаний расширился на немелкоклеточный рак лёгкого. В дальнейшем препарат был одобрен при десятках локализаций, что сделало его одним из наиболее широко применяемых ингибиторов контрольных точек.

¶Показания

Препарат применяется при:

• меланоме и немелкоклеточном раке лёгкого;
• раке головы и шеи, мочевого пузыря, почек;
• лимфоме Ходжкина и некоторых других гемобластозах;
• раке желудка, пищевода, шейки матки, печени;
• опухолях с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) и дефицитом системы репарации неспаренных оснований (dMMR) независимо от локализации.

Часть показаний основана на биомаркерах (экспрессия PD-L1, MSI-H/dMMR), часть — на клинических данных без отбора по биомаркеру.

¶Побочные эффекты

Блокировка PD-1 может вызывать иммуноопосредованные нежелательные реакции вследствие избыточной активации иммунной системы:

• пневмонит, колит, гепатит, тиреоидит, гипофизит;
• кожные реакции, сыпь, витилиго;
• реже — миокардит, нефрит, неврологические нарушения.

Тяжёлые реакции требуют приостановки лечения и назначения кортикостероидов или других иммуносупрессантов. Часто встречаются также утомляемость, снижение аппетита, тошнота.

¶Место в терапии

Пембролизумаб применяется как в монотерапии, так и в комбинациях с химиотерапией, таргетными препаратами и другими ингибиторами контрольных точек (например, с ипилимумабом — блокатором CTLA-4). Он входит в клинические рекомендации ведущих онкологических сообществ и включён в перечни жизненно необходимых лекарственных препаратов ряда стран. Наряду с ниволумабом, цемиплимабом и атезолизумабом (ингибитором PD-L1) составляет класс средств иммуноонкологии, изменивших подход к лечению распространённых форм рака.