Вемурафениб — ингибитор BRAF¶

Вемурафениб — противоопухолевый лекарственный препарат из группы низкомолекулярных ингибиторов серин-треониновой киназы BRAF, применяемый преимущественно для лечения неоперабельной или метастатической меланомы с мутацией гена BRAF V600. Разработан компанией Plexxikon совместно с Genentech (ныне часть Roche) и одобрен в 2011 году Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) под торговым наименованием Зелбораф (Zelboraf). Международное непатентованное наименование — вемурафениб.

¶Механизм действия

Вемурафениб является обратимым ингибитором мутантной формы протеинкиназы BRAF. В норме сигнальный путь RAS–RAF–MEK–ERK регулирует пролиферацию и выживание клеток. При мутации V600E в гене BRAF происходит замена валина на глутаминовую кислоту, что приводит к конститутивной (постоянной) активации киназы и неконтролируемому делению клеток. Вемурафениб связывается с АТФ-связывающим сайтом мутантного белка и подавляет его активность, блокируя передачу пролиферативного сигнала и вызывая остановку клеточного цикла и апоптоз опухолевых клеток.

Препарат обладает высокой селективностью к мутантной форме BRAF по сравнению с диким типом, что снижает, но не исключает токсичность.

¶Показания и применение

Основное показание — нерезектабельная или метастатическая меланома с подтверждённой мутацией BRAF V600E. Мутация выявляется методом полимеразной цепной реакции или секвенирования опухолевой ткани; она обнаруживается примерно у 40–50 % пациентов с кожной меланомой. Препарат применяется также при некоторых других опухолях с той же мутацией, включая папиллярный рак щитовидной железы и гистиоцитоз из клеток Лангерганса.

Вемурафениб принимается перорально. Стандартная схема — 960 мг дважды в сутки (суммарно 1920 мг/сут). Доза корректируется при развитии нежелательных реакций.

¶Эффективность

В регистрационном исследовании BRIM-3 (фаза III) вемурафениб сравнивался с дакарбазином у пациентов с ранее не леченной меланомой с мутацией V600E. Медиана общей выживаемости составила около 13,6 месяца против 9,7 месяца в группе дакарбазина; медиана выживаемости без прогрессирования — примерно 6,9 месяца против 1,6 месяца. Частота объективного ответа достигала 48–57 %.

Ограничением монотерапии является развитие резистентности: у большинства пациентов прогрессирование наступает в течение 6–8 месяцев. Механизмы включают реактивацию сигнального пути через MEK, амплификацию BRAF и активацию альтернативных путей. В связи с этим применяется комбинированная терапия с ингибиторами MEK (кобиметинибом), которая увеличивает выживаемость без прогрессирования и снижает частоту кожных гиперпролиферативных осложнений.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции:

• кожная сыпь, фотосенсибилизация, зуд;
• артралгия и утомляемость;
• тошнота, диарея;
• гиперкератоз, кератоакантома, плоскоклеточный рак кожи (парадоксальная активация MAPK-пути в клетках дикого типа);
• повышение активности печёночных ферментов;
• удлинение интервала QT.

Требуется регулярный дерматологический контроль и мониторинг лабораторных показателей. Препарат противопоказан при беременности.

¶Значение

Вемурафениб стал первым одобренным таргетным препаратом, продемонстрировавшим преимущество в общей выживаемости при метастатической меланоме, и одним из первых успешных примеров персонализированной онкологии, основанной на молекулярном профиле опухоли. Его внедрение стимулировало развитие комбинированных схем таргетной терапии и исследований механизмов лекарственной резистентности.