Ниволумаб как ингибитор PD-1¶

Ниволумаб — противоопухолевый лекарственный препарат из группы моноклональных антител, селективный ингибитор рецептора PD-1 (programmed cell death protein 1). Применяется в онкологии для иммунотерапии ряда злокачественных новообразований. Выпускается под торговым наименованием Опдиво (Opdivo); международное непатентованное наименование — ниволумаб.

¶Механизм действия

PD-1 — ингибирующий рецептор на поверхности активированных T-лимфоцитов. Его физиологическая функция состоит в ограничении избыточного иммунного ответа и поддержании иммунологической толерантности. Опухолевые клетки ряда типов экспрессируют лиганды PD-L1 и PD-L2, которые связываются с PD-1 и передают T-клетке тормозной сигнал, позволяя опухоли уходить от иммунного надзора.

Ниволумаб — полностью человеческое моноклональное антитело класса IgG4, связывающееся с PD-1 и блокирующее его взаимодействие с лигандами. В результате снимается ингибирующий сигнал, восстанавливается пролиферация и цитотоксическая активность T-лимфоцитов, что усиливает противоопухолевый иммунный ответ. Препарат относится к так называемым ингибиторам контрольных точек иммунного ответа (immune checkpoint inhibitors).

¶История

Ниволумаб разработан компанией Medarex, позднее вошедшей в состав Bristol-Myers Squibb. В 2014 году он стал первым в мире одобренным ингибитором PD-1: в июле 2014 года препарат был зарегистрирован в Японии для лечения неоперабельной меланомы, а в декабре 2014 года — в США. В 2015 году одобрен в Европейском союзе. За разработку терапии на основе ингибирования PD-1 японский иммунолог Тасуку Хондзё в 2018 году получил Нобелевскую премию по физиологии или медицине (совместно с Джеймсом Эллисоном, изучавшим CTLA-4).

¶Показания к применению

Список одобренных показаний расширялся поэтапно и различается в зависимости от регуляторного органа. Среди основных:

• неоперабельная или метастатическая меланома;
• немелкоклеточный рак лёгкого;
• почечно-клеточный рак;
• плоскоклеточный рак головы и шеи;
• уротелиальный рак;
• классическая лимфома Ходжкина;
• гепатоцеллюлярная карцинома;
• колоректальный рак с высокой микросателлитной нестабильностью;
• мезотелиома плевры.

Препарат применяется как в монотерапии, так и в комбинациях, в частности с ипилимумабом (антителом к CTLA-4), что повышает эффективность при некоторых опухолях, но увеличивает токсичность.

¶Побочные эффекты

Поскольку ниволумаб усиливает активность иммунной системы, его применение связано с иммуноопосредованными нежелательными реакциями. Наиболее частые: утомляемость, сыпь, диарея, зуд, снижение аппетита. К серьёзным относятся иммуноопосредованные пневмонит, колит, гепатит, тиреоидит, гипофизит, нефрит и другие. Такие реакции могут требовать приостановки лечения и назначения кортикостероидов.

¶Значение

Ниволумаб стал одним из первых препаратов, доказавших клиническую состоятельность концепции блокады контрольных точек, и положил начало широкому классу онкоиммунологических средств. Введение препарата способствовало пересмотру подходов к лечению метастатической меланомы и ряда других опухолей, ранее считавшихся резистентными к терапии.