Лопинавир+Ритонавир как комбинированный препарат¶

Лопинавир+Ритонавир — комбинированный антиретровирусный препарат, применяемый для лечения ВИЧ-инфекции и в отдельных случаях — для терапии новой коронавирусной инфекции COVID-19. Представляет собой фиксированную комбинацию двух ингибиторов протеазы ВИЧ: лопинавира и ритонавира в соотношении 4:1. Ритонавир в данной комбинации выполняет роль фармакокинетического усилителя (бустера), подавляя метаболизм лопинавира в печени и повышая его концентрацию в плазме крови.

¶Состав и механизм действия

Лопинавир — активный компонент комбинации, обладающий собственной противовирусной активностью. Он ингибирует протеазу ВИЧ-1 и ВИЧ-2 — фермент, необходимый для расщепления вирусных полипротеинов на функциональные белки. Без этого процесса вирус не способен формировать зрелые инфекционные частицы. Лопинавир связывается с активным центром протеазы и блокирует её работу, что приводит к образованию незрелых, неинфекционных вирионов.

Ритонавир сам является ингибитором протеазы, однако в составе комбинации его противовирусная активность не играет основной роли. Его главная функция — мощное ингибирование ферментов цитохрома P450 (в частности, CYP3A4), которые разрушают лопинавир. Благодаря этому период полувыведения лопинавира значительно увеличивается, что позволяет принимать препарат реже и в меньших дозах, поддерживая при этом терапевтическую концентрацию.

Соотношение компонентов составляет 400 мг лопинавира и 100 мг ритонавира в стандартной таблетке. Выпускается также в форме раствора для приёма внутрь.

¶История разработки

Лопинавир был синтезирован в середине 1990-х годов в компании Abbott Laboratories (ныне AbbVie). Комбинированный препарат, получивший торговое наименование Kaletra (в России известен также как Калетра), был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2000 году. Это стало важным этапом в развитии высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), поскольку комбинация позволяла упростить схемы лечения и повысить их эффективность.

С начала 2000-х годов препарат широко использовался в программах лечения ВИЧ-инфекции, в том числе в странах с ограниченными ресурсами, благодаря относительно невысокой стоимости и возможности приёма два раза в сутки. После появления более современных препаратов (например, на основе долутегравира) роль комбинации в первой линии терапии ВИЧ снизилась, однако она сохраняет значение в ряде клинических ситуаций.

¶Применение при ВИЧ-инфекции

Лопинавир+Ритонавир применяется в составе комбинированной антиретровирусной терапии у взрослых и детей. Основные показания:

• лечение ВИЧ-1-инфекции у ранее не получавших терапию пациентов (в составе комбинированных схем);
• лечение у пациентов, ранее получавших антиретровирусные препараты, при подтверждённой чувствительности вируса;
• профилактика передачи ВИЧ от матери к ребёнку в отдельных клинических протоколах.

Дозировка для взрослых обычно составляет 400/100 мг два раза в сутки или 800/200 мг один раз в сутки. Приём пищи повышает биодоступность препарата, поэтому его рекомендуют принимать во время еды. У детей доза рассчитывается по площади поверхности тела или массе.

¶Применение при COVID-19

В начале 2020 года, после начала пандемии COVID-19, комбинация лопинавира и ритонавира рассматривалась как потенциальное средство для лечения новой коронавирусной инфекции. Основанием послужили данные о том, что ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять репликацию SARS-CoV-2 in vitro. Препарат вошёл в ряд временных клинических рекомендаций, в том числе в Китае.

Однако последующие рандомизированные клинические исследования, включая крупное исследование RECOVERY в Великобритании и исследование ВОЗ Solidarity, не подтвердили клинической эффективности комбинации при COVID-19. Препарат не снижал смертность и не улучшал течение заболевания по сравнению со стандартной терапией. В результате лопинавир+ритонавир был исключён из рекомендаций по лечению COVID-19 в большинстве стран, включая Россию.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции:

• диарея, тошнота, рвота, боли в животе;
• повышение уровня триглицеридов и холестерина;
• головная боль, слабость;
• нарушения функции печени, повышение печёночных ферментов.

К серьёзным побочным эффектам относятся панкреатит, гепатотоксичность, удлинение интервала QT, метаболические нарушения. Препарат требует осторожности при заболеваниях печени, сахарном диабете, гиперлипидемии.

Комбинация обладает многочисленными лекарственными взаимодействиями, поскольку ритонавир является мощным ингибитором CYP3A4. Одновременный приём с рядом препаратов (например, некоторыми антиаритмиками, противосудорожными, статинами) противопоказан или требует коррекции доз.

¶Лекарственные формы и доступность

Препарат выпускается в виде таблеток, покрытых плёночной оболочкой, и раствора для приёма внутрь. Существуют дженерики, производимые в разных странах, что снизило стоимость лечения. ВОЗ включила комбинацию в перечень основных лекарственных средств. В России зарегистрированы как оригинальный препарат, так и воспроизведённые аналоги.

¶Место в современной терапии

С появлением интегразных ингибиторов (долутегравир, биктегравир) и более удобных схем комбинированная терапия на основе лопинавира+ритонавира отошла на вторую линию. Тем не менее она сохраняет значение при резистентности вируса к другим классам препаратов, а также в педиатрической практике и в условиях ограниченных ресурсов. Препарат остаётся частью арсенала антиретровирусных средств, применяемых по индивидуальным показаниям.