Ритонавир как антиретровирусный препарат¶

Ритонавир — синтетическое противовирусное лекарственное средство, относящееся к классу ингибиторов протеазы ВИЧ. Применяется в составе комбинированной антиретровирусной терапии при лечении ВИЧ-инфекции, а также используется как фармакокинетический усилитель (бустер) других ингибиторов протеазы. Международное непатентованное наименование — ритонавир; торговые названия — Норвир и другие. Препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран.

¶История и разработка

Ритонавир был синтезирован в конце 1980-х годов в компании Abbott Laboratories (позднее выделившейся в AbbVie) в ходе программы поиска ингибиторов аспартатной протеазы ВИЧ. Протеаза — фермент, который вирус использует для разрезания длинных белковых предшественников на функционально активные белки, необходимые для сборки новых вирусных частиц. Блокирование этого фермента приводит к образованию незрелых, неспособных к заражению вирионов.

Препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1996 году. Его появление совпало с внедрением высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), что позволило резко снизить смертность от СПИДа в развитых странах. Позднее, из-за неудобного режима дозирования и выраженных побочных эффектов, ритонавир в качестве самостоятельного компонента схем уступил место более новым препаратам, но сохранил роль усилителя.

¶Механизм действия

Ритонавир является конкурентным ингибитором протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Молекула связывается с активным центром фермента и препятствует расщеплению вирусных полипротеинов (Gag-Pol). В результате вирусные частицы формируются дефектными и теряют способность инфицировать новые клетки.

Ключевая особенность ритонавира — его мощное ингибирующее действие на изофермент цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) в печени и кишечнике. Именно этот фермент метаболизирует большинство других ингибиторов протеазы. Подавляя CYP3A4, ритонавир повышает концентрацию совместно применяемых препаратов в крови, удлиняет их период полувыведения и позволяет снизить их дозу. Это свойство получило название «бустирование» (усиление).

¶Применение

¶В составе антиретровирусной терапии

В современных схемах ритонавир применяется преимущественно как усилитель в низких дозах (100 мг) совместно с другими ингибиторами протеазы — например, с лопинавиром, атазанавиром, дарунавиром. Комбинации выпускаются в виде фиксированных дозированных форм. Полные терапевтические дозы ритонавира (600 мг дважды в сутки) в качестве монотерапии практически не используются из-за плохой переносимости.

¶Применение при COVID-19

В начале пандемии COVID-19 в 2020 году комбинация лопинавир/ритонавир рассматривалась как потенциальное средство против SARS-CoV-2. Однако крупные рандомизированные исследования, включая британское RECOVERY и международное SOLIDARITY, не подтвердили клинической эффективности этой комбинации при коронавирусной инфекции. В результате препарат был исключён из большинства рекомендаций по лечению COVID-19.

¶Фармакокинетика

Ритонавир принимается внутрь, хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность повышается при приёме с пищей. Метаболизируется преимущественно в печени системой CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6. Выводится главным образом с калом и частично с мочой. Период полувыведения составляет около 3–5 часов, однако при усилении схемы он определяется совместно применяемым препаратом.

¶Побочные эффекты и ограничения

Ритонавир отличается значительным числом нежелательных реакций:

• желудочно-кишечные расстройства — тошнота, диарея, боли в животе;
• метаболические нарушения — гиперлипидемия, повышение уровня триглицеридов и холестерина, липодистрофия, инсулинорезистентность;
• повышение активности печёночных ферментов, риск гепатотоксичности;
• парестезии, головные боли, астения.

Из-за мощного подавления CYP3A4 ритонавир вступает в многочисленные лекарственные взаимодействия. Его нельзя сочетать с препаратами, метаболизируемыми этим ферментом, поскольку их концентрация может достичь токсического уровня. К таким средствам относятся некоторые антиаритмики, антигистаминные, седативные и противотуберкулёзные препараты.

¶Лекарственные формы и дозирование

Выпускается в виде таблеток, капсул и раствора для приёма внутрь. В качестве усилителя используется доза 100 мг один или два раза в сутки в зависимости от схемы. Применение у детей возможно с учётом массы тела и площади поверхности. Раствор для приёма внутрь содержит этанол, что следует учитывать при назначении.

¶Значение

Несмотря на постепенное вытеснение из основных схем, ритонавир остаётся важным компонентом арсенала антиретровирусных средств. Его открытие и внедрение концепции фармакокинетического усиления существенно повлияло на развитие терапии ВИЧ-инфекции и позволило упростить режимы приёма препаратов. Изучение ритонавира также способствовало пониманию лекарственных взаимодействий и роли цитохрома P450 в метаболизме противовирусных средств.