Лопинавир как антиретровирусный препарат¶

Лопинавир — антиретровирусный препарат из класса ингибиторов протеазы ВИЧ, применяемый в комбинации с низкодозным ритонавиром (в соотношении 4:1) под общим названием «лопинавир/ритонавир». Используется в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ) для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых и детей, а также в качестве одного из компонентов терапии новой коронавирусной инфекции в ранний период пандемии COVID-19.

¶Химическая природа и механизм действия

Лопинавир — синтетическое производное пептидомиметиков, по структуре близкое к ингибиторам протеазы первого поколения. Его молекулярная формула — C₃₇H₄₈N₄O₅, молекулярная масса — около 628,8 г/моль.

Механизм действия основан на конкурентном ингибировании фермента протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Этот фермент расщепляет вирусный полипротеин Gag-Pol на отдельные функциональные белки, необходимые для сборки зрелых вирусных частиц. Блокируя протеазу, лопинавир препятствует формированию полноценных вирионов, что приводит к образованию незрелых, неинфекционных частиц.

Сам по себе лопинавир обладает низкой биодоступностью из-за интенсивного метаболизма ферментом CYP3A4 печени. Для её повышения применяется фармакокинетический усилитель — ритонавир в субтерапевтической дозе, который ингибирует CYP3A4 и тем самым многократно увеличивает концентрацию лопинавира в плазме крови.

¶История разработки

Лопинавир был разработан американской фармацевтической компанией Abbott Laboratories (позднее выделена в AbbVie). Препарат одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2000 году. Комбинированная форма лопинавир/ритонавир выпускается под торговыми наименованиями «Калетра» и рядом дженериков. С начала 2000-х годов препарат вошёл в клинические протоколы АРТ и в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

¶Применение при ВИЧ-инфекции

Лопинавир/ритонавир применяется в составе схем высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). Препарат назначается:

• взрослым в дозе 400/100 мг два раза в сутки или 800/200 мг один раз в сутки (для ранее не лечившихся пациентов);
• детям — с расчётом по площади поверхности тела;
• беременным — как один из предпочтительных ингибиторов протеазы;
• при постконтактной профилактике в отдельных клинических ситуациях.

Препарат эффективен против ВИЧ-1 и ВИЧ-2, но не активен в отношении вирусов, не содержащих аспартатную протеазу.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции: диарея, тошнота, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, повышение активности печёночных ферментов, липодистрофия. Возможны лекарственные взаимодействия с препаратами, метаболизирующимися через CYP3A4 (статины, некоторые антиаритмики, рифампицин). Лопинавир противопоказан при тяжёлой печёночной недостаточности и при одновременном приёме с препаратами, сильно зависящими от CYP3A4.

¶Применение при COVID-19

В 2020 году лопинавир/ритонавир рассматривался как потенциальное средство для лечения COVID-19 на основании данных о его активности против SARS-CoV in vitro. Препарат вошёл в первые временные рекомендации ряда стран, включая Китай и Россию. Однако крупные рандомизированные исследования (в частности, британское RECOVERY и исследование ВОЗ Solidarity) не подтвердили клинической эффективности при COVID-19, после чего препарат был исключён из большинства протоколов лечения коронавирусной инфекции.

¶Лекарственные формы

Основные формы выпуска: таблетки, покрытые плёнкой, содержащие 200 мг лопинавира и 50 мг ритонавира; таблетки 100/25 мг; раствор для приёма внутрь. Хранение — при температуре не выше 25 °C, раствор требует холодовой цепи.