Ингибиторы протеазы ВИЧ в антиретровирусной терапии¶

Ингибиторы протеазы ВИЧ — класс антиретровирусных препаратов, применяемых для лечения ВИЧ-инфекции. Действие этих средств основано на блокировании фермента протеазы вируса иммунодефицита человека, которая необходима для расщепления вирусных полипротеинов на функциональные белки. Без этого процесса образуются незрелые, неспособные к заражению новых клеток вирусные частицы. Ингибиторы протеазы относятся к так называемым высокоактивным схемам антиретровирусной терапии (ВААРТ) и применяются преимущественно в комбинации с другими классами препаратов.

¶Механизм действия

Протеаза ВИЧ — аспартатная протеаза, расщепляющая предшественники структурных белков и ферментов вируса (Gag и Gag-Pol полипротеины) на зрелые компоненты. Ингибиторы протеазы конкурентно связываются с активным центром фермента, имитируя участок расщепления, и блокируют его работу. В результате вирионы выходят из клетки морфологически незрелыми и неинфекционными. Препараты действуют на этапе, следующем за обратной транскрипцией и интеграцией, поэтому эффективны как против дикого типа вируса, так и в комбинациях, снижающих риск резистентности.

¶Классификация и представители

По химической структуре и поколениям выделяют несколько групп:

Ритонавир в низких дозах часто используется не как самостоятельный препарат, а как «бустер» — ингибитор цитохрома P450 (CYP3A4), повышающий концентрацию других ингибиторов протеазы в крови. Комбинация с кобицистатом выполняет аналогичную функцию.

¶Применение и режимы

Ингибиторы протеазы входят в состав комбинированных схем АРТ, обычно вместе с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Они применяются как препараты первой линии в ряде национальных программ, а также как компоненты терапии второй и третьей линий при резистентности к другим классам. Дарунавир и атазанавир часто назначаются с бустированием; лопинавир/ритонавир долгое время был стандартом для лечения детей и беременных.

¶Побочные эффекты и ограничения

К типичным нежелательным явлениям относятся:

• нарушения липидного обмена (гиперлипидемия, липодистрофия);
• инсулинорезистентность и нарушения углеводного обмена;
• желудочно-кишечные расстройства (диарея, тошнота);
• гепатотоксичность, повышение уровня трансаминаз;
• лекарственные взаимодействия через систему CYP3A4.

Из-за метаболических побочных эффектов и высокого риска взаимодействий ингибиторы протеазы уступают место в схемах первой линии современным интегразным ингибиторам, однако сохраняют значение при резистентности и в особых клинических ситуациях.

¶Резистентность

Устойчивость вируса к ингибиторам протеазы развивается при накоплении мутаций в гене протеазы. Мутации подразделяют на первичные (снижающие чувствительность) и вторичные (компенсирующие приспособленность вируса). Перекрёстная резистентность внутри класса ограничивает выбор препаратов, что требует генотипического тестирования перед сменой схемы.

¶Значение

Внедрение ингибиторов протеазы в середине 1990-х годов стало частью перехода к ВААРТ и привело к резкому снижению смертности от СПИД-ассоциированных заболеваний в странах с доступом к терапии. Класс остаётся одним из ключевых в арсенале антиретровирусных средств, особенно в условиях ограниченных ресурсов и при множественной резистентности.