Линпарза — ингибитор PARP для лечения рака¶

Линпарза (международное непатентованное наименование — олапариб, торговое название Lynparza) — противоопухолевый лекарственный препарат из группы ингибиторов поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP), применяемый для таргетной терапии ряда злокачественных новообразований. Разработан компанией AstraZeneca совместно с Merck & Co. Стал первым одобренным в мире препаратом класса ингибиторов PARP: первоначальное разрешение регулирующих органов было получено в 2014 году. Выпускается в форме капсул и таблеток для приёма внутрь.

¶Механизм действия

Олапариб блокирует ферменты семейства PARP, участвующие в репарации одноцепочечных разрывов ДНК. При подавлении PARP такие повреждения не устраняются и при репликации превращаются в двуцепочечные разрывы. В нормальных клетках они восстанавливаются путём гомологичной рекомбинации — процесса, ключевым участником которого являются белки BRCA1 и BRCA2. В опухолевых клетках с мутациями этих генов система репарации неполноценна, накопление повреждений ДНК приводит к гибели клетки. Этот эффект известен как «синтетическая летальность»: препарат избирательно действует на клетки с дефектом конкретного пути репарации, тогда как здоровые ткани сохраняют способность к восстановлению ДНК.

¶Показания

Препарат применяется при новообразованиях, связанных с дефектами генов гомологичной рекомбинации, в первую очередь BRCA1/2:

• рак яичников — поддерживающая терапия после ответа на платиносодержащую химиотерапию, а также при рецидиве;
• рак молочной железы с герминальными мутациями BRCA, HER2-негативный;
• аденокарцинома поджелудочной железы с мутацией BRCA — поддерживающая терапия первой линии;
• рак предстательной железы, кастрационно-резистентный, с дефектами генов репарации;
• в комбинации с другими агентами при отдельных опухолях (например, при раке яичников с мутацией BRCA в сочетании с бевацизумабом).

Назначение производится по результатам молекулярно-генетического тестирования, подтверждающего наличие соответствующей мутации.

¶История разработки

Олапариб создан на основе исследований механизмов синтетической летальности, проводившихся в конце 2000-х годов. Клинические испытания показали преимущество препарата в поддерживающей терапии рака яичников с мутациями BRCA. В декабре 2014 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило его для лечения рака яичников, связанного с герминальными мутациями BRCA. В дальнейшем показания расширялись: в 2018 году — на рак молочной железы, в 2019-м — на рак поджелудочной железы и предстательной железы. В России препарат зарегистрирован и включён в перечни лекарственного обеспечения по соответствующим показаниям.

¶Формы выпуска и дозирование

Изначально препарат выпускался в капсулах по 50 мг; позднее была разработана таблетированная форма по 100 и 150 мг. Таблетки и капсулы не являются взаимозаменяемыми в соотношении «миллиграмм к миллиграмму»: режимы дозирования различаются, поэтому переход с одной формы на другую осуществляется только по назначению врача. Стандартный режим приёма — дважды в сутки; точная доза определяется показанием и переносимостью.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции:

• анемия, нейтропения, тромбоцитопения;
• тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита;
• утомляемость, слабость;
• повышение уровня трансаминаз;
• реже — миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз при длительном применении.

Требуется регулярный контроль картины крови и функции печени. При выраженной гематологической токсичности дозу снижают или приостанавливают лечение. Препарат может взаимодействовать с другими лекарствами, метаболизирующимися через ферменты цитохрома P450, что требует учёта при сопутствующей терапии.

¶Значение и место в терапии

Олапариб стал первым клинически успешным представителем класса ингибиторов PARP и стимулировал разработку аналогичных средств (нирапариб, рукапариб, талазопариб). Его появление закрепило практику обязательного генетического тестирования при ряде опухолей и способствовало внедрению концепции синтетической летальности в клиническую онкологию. Препарат рассматривается как пример персонализированной медицины: эффективность напрямую связана с молекулярным профилем опухоли, а не только с её локализацией.

¶Ограничения и критика

Применение ограничено наличием подтверждённых дефектов генов репарации; у пациентов без таких мутаций польза существенно ниже. Отмечаются высокая стоимость терапии и связанная с этим ограниченная доступность в ряде стран. Обсуждается проблема резистентности: опухолевые клетки могут восстанавливать способность к репарации ДНК путём вторичных мутаций, что снижает эффект лечения. Исследуются комбинации ингибиторов PARP с иммунотерапией и другими агентами для преодоления устойчивости.